非小细胞肺癌雌激素受体的表达及内分泌治疗.docVIP

非小细胞肺癌雌激素受体的表达及内分泌治疗 　　作者：杜开齐 综述，贾朝相 审校 作者单位：(武警浙江省总队医院胸心外科，浙江嘉兴314000) 　　【关键词】 肺肿瘤;非小细胞肺癌;雌激素受体;内分泌治疗 　　肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,且发病率逐年上升,在国内已成为男性恶性肿瘤的首位,女性恶性肿瘤的第2位，男、女性恶性肿瘤死亡率首位。虽经手术、放疗、化疗等综合治疗，生存率仍偏低，有必要寻找新的治疗方法。体内性激素及其受体状况影响着多种肿瘤的发生、发展及预后。在成人肿瘤中，乳腺癌的预后与雌激素受体(estrogen receptor， ER)的状况具有明显的相关性，在乳腺癌组织中雌、孕激素受体状况是判断乳腺癌预后及激素治疗的重要依据。早在1955年Olson[1]就报道在肺癌组织中存在某种激素作用因子，并提出可用类固醇治疗。Beattie等[2]在1985年时提出正常人及肺癌患者的肺组织中均存在激素受体，肺癌组织中的激素受体水平明显高于正常人，提出肺癌也是激素依赖性肿瘤。迄今为止，有关ER在肺癌中的表达及其意义仍有很多争议。目前肿瘤ER的检测及其内分泌治疗的研究已成为医学界重点研究方向之一。 　　1 ER与肺癌 　　1.1 ER的结构及作用机制 ER是一种糖蛋白，人的ER氨基酸序列为595个，相对分子质量约为260 000，有3个基本的结构域，N端是与转录活性有关的调节域，中央C区是DNA的结合域，C端的E区是激素结合域。ER在细胞内的浓度极低，占细胞总蛋白的0.01%以下，在一定浓度下，受体与激素的特异性结合具有饱和性。促进激素依赖性癌细胞生长的主要雌激素是雌二醇(E2)，其次是雌酮(E1)，两者的生物之比是10∶1。动物实验和体外实验已证实雌激素具有致癌作用和促癌作用，其作用是通过ER介导的。E2可以经弥散进入癌细胞与ER结合，E2-ER复合物激活后移位至细胞核内，并与DNA结合促进特定的mRNA产生并合成相应的功能蛋白，从而使癌细胞增殖。雌激素的致癌作用与雌激素代谢过程中产生的中间产物有关，这些产物可使DNA损伤、断裂,导致细胞发生突变。雌激素在生理浓度下并不产生致癌结果，但在较高的药理浓度下，在具有儿茶酚雌激素合成酶系和(或)灭活儿茶酚雌激素的酶系活性低下的器官则可能发生肿瘤。其促进雌激素依赖性肿瘤的增殖可通过以下机制:①调节与细胞分裂有关的早期基因,如c-myc、c-jun和c-fos的表达,促进DNA合成和细胞分裂;②调节与细胞周期有关的调节蛋白,如cyclin B2的表达而影响细胞的增殖;③刺激生长因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)、转化生长因子-Α(TGF-Α)的表达而促使细胞增殖[3-4]。 　　1.2 ER表达及其与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系 研究发现，在传统靶器官以外的组织及肿瘤中也有ER表达。Omoto等[5]提出肺癌也是激素依赖性肿瘤。文献报道肺癌中ER阳性率为50%～60%[5-7]，同时观察到在肺良性病变组织中ER呈阴性表达。肺癌组织中性激素受体的存在说明了性激素可能与肺癌的发生、发展密切相关，ER阳性的肺癌可能与雌激素靶器官的恶性肿瘤一样为激素依赖性肿瘤。廖永德等[8]研究表明，ERΒ在肺癌组织中的表达率达44.7%，而在癌旁肺组织和非癌良性肺组织中无表达，提示ERΒ在肺癌的发生过程中可能起一定作用。腺癌ERΒ表达明显高于鳞癌，提示ERΒ与肺腺癌的关系可能更为密切[9-10]。流行病学研究表明女性肺癌中腺癌占多数，女性吸烟比男性更容易患肺癌。研究发现外源性和内源性的雌激素对肺腺癌的发生起重要作用，ER表达与肺癌的临床分期、肿块直径、淋巴结转移无关，ER阳性表达的肺癌患者术后5年生存率高于阴性表达者。周向东等[11]认为男性肺癌患者外周血存在性激素代谢的紊乱和失衡，即血中雌激素升高、雄激素降低。男性肺癌患者外周血中E2水平增高，睾酮(testosterone, T)水平降低,导致E2/T比值升高。研究证实肺癌组织存在芳香化酶mRNA的表达[12]，而正常肺组织、癌旁组织和肺良性病变均无芳香化酶mRNA的表达。芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，因此肺癌组织局部表达的芳香化酶催化雄激素转化为雌激素并释放入血，可能是导致男性肺癌患者外周血中雌激素升高、雄激素降低的主要原因。 　　2 NSCLC的内分泌治疗现状 　　内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，使肿瘤细胞增殖停止于G0/G1期，从而使肿瘤得到缓解。大部分的NSCLC对化疗不敏感，且易复发，主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。目前肺癌内分泌治疗临床上应用的药物主要包括三苯氧胺和托瑞米芬。它们作为信号转导抑制剂，不仅可作