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黏蛋白在胆石病中作用的研究进展 　　作者：宋敏,孙旭东,周蓉蓉,李哲夫　　作者单位：青岛大学医学院附属青岛市市立医院肝胆外科 　　【关键词】 黏蛋白类，胆结石，综述 　　黏蛋白广泛分布于机体各组织黏膜的表面, 对黏膜起润滑、保护作用。黏蛋白的分布具有一定的特异性，其基因表达水平高低和蛋白分布方式的改变与胆石形成有着密切关系。现将黏蛋白在胆石病中作用的研究进展综述如下。 　　1 黏蛋白的种类和特性 　　1.1 黏蛋白的结构和种类 　　黏蛋白是由黏蛋白核心多肽基因编码产生的, 目前在人体内共发现15种黏蛋白[1]。黏蛋白分子由肽核心和低聚糖侧链组成,其中碳水化合物成分占分子质量的50%～90%。黏蛋白核心含有苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基，各种黏蛋白之间的结构差异很大,从几百个氨基酸残基到几万个氨基酸残基不等。黏蛋白的共同特点是数目不等的串联重复序列，根据黏蛋白存在形式的不同,可分为膜结合型和分泌型两大类。膜结合型黏蛋白有Mucin1、Mucin3、Mucin4、Mucin12～13、Mucin15～17，它们共同的结构形式是:从氨基末端依次为黏蛋白样结构、表皮生长因子(EGF)样区域、N糖基化区域、第二个EGF样区域、疏水的跨膜段及胞浆内部的羧基末端，由于EGF样结构区域含有丰富的半胱氨酸残基,且与表皮生长因子受体(EGFR)配体之间有很高的同源性,从而参与细胞生长分化的信号调节。分泌型黏蛋白有Mucin2、 Mucin5AC～5B、Mucin6～9，它们共同的结构特点是其结构与von Willebrand因子(vWF)有很高的一致性。这种结构特点使黏蛋白单体之间通过二硫键连接形成二聚体和多聚体,而多聚体的形成又与分泌型黏蛋白的功能密切相关。 　　1.2 黏蛋白的生物学功能 　　分泌型黏蛋白的生物学功能是由其分泌的凝胶样物的特性决定的。分泌型黏蛋白的分子结构具有伸展特性,使其溶解体积增大,从而使胆汁的黏稠度升高。分泌型黏蛋白常在组织黏膜表面形成一层凝胶,能阻止较大分子物质如蛋白水解酶和一些毒素等的浸透，它的低聚糖链作为细胞膜表面受体,能结合入侵的病原体,从而阻止病原体与黏膜表面的接触。分泌型黏蛋白还有清除自由基的作用,同时,免疫球蛋白A(IgA)和溶菌酶也可随黏蛋白分泌到黏膜表面,以增强黏膜的抗感染能力[2]。 　　膜结合型黏蛋白一般位于正常导管细胞顶端,其主要功能是保持管道的开放,对管腔起润滑作用。膜结合型黏蛋白也可以黏附细菌和病毒等病原微生物,阻止这些有害物质直接作用于黏膜而起保护作用。膜结合型黏蛋白的疏水端与细胞膜脂质双分子层紧密结合,而羧基末端伸入胞浆中，能与肌动蛋白骨架相互作用进行信号转导,参与细胞间的信息传递、抗原呈递和细胞黏附,从而维持细胞极性。 　　两种类型的黏蛋白还参与淋巴循环、淋巴细胞活化和杀伤免疫作用。黏蛋白还能覆在肿瘤细胞表面起屏蔽作用,从而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视[3]。 　　2 黏蛋白基因在胆管系统中的表达 　　胆管系统中广泛地存在着黏蛋白基因的表达，这些黏蛋白基因的分布、表达和作用在不同的部位具有不同的特点。目前研究较多的是胆囊和肝内胆管黏膜中黏蛋白的表达，肝外胆管中黏蛋白的表达也越来越受到关注。黏蛋白是一种成核因子，它在胆固醇结石和胆色素结石形成中起重要作用，研究这些黏蛋白在胆管系统的表达状况及其与结石形成的关系，可为胆结石病的预防和治疗提供新的思路。 　　2.1 黏蛋白基因在正常胆管系统中的表达 　　胆管系统包括胆囊、肝内胆管和肝外胆管。正常胆囊黏膜和肝内胆管黏膜细胞存在多种黏蛋白基因的表达，其中Mucin3、Mucin6 和 Mucin5B基因的mRNA 水平呈高表达，Mucin1、Mucin5AC 和Mucin2 基因的表达较弱，而Mucin4和Mucin7无表达，这些基因中以Mucin3的表达最强、最具意义[4]。在正常胆囊黏膜和肝外胆总管黏膜上皮细胞中，也存在Mucin6的表达[5]。采用原位杂交法测得Mucin1基因的mRNA在肝内胆管上皮细胞中呈现广泛表达，免疫组化显示其呈灶状表达,其原因是Mucin1黏蛋白的抗原决定簇被掩蔽，免疫组化不易检测到。Mucin3是胆管系统主要黏蛋白基因,它在胆囊和肝内胆管黏膜细胞中持续恒定地表达。Mucin4 在胆囊和肝内胆管黏膜中未见明显的表达。Mucin1、Mucin3、Mucin4 是膜结合型黏蛋白，它们在胆管系统中的表达是有差异的。同样，胆管系统中分泌型黏蛋白基因，如Mucin5B、Mucin6 的mRNA呈高表达，而Mucin2和Mucin5AC表达较弱，Mucin7则无表达。不同黏蛋白的表达和分布的差异是其组织细胞特异性的反映,可能与组