对于新药临床前药动学研究的思考和建议.pdfVIP

专栏 新药创制 目前国内的临床前药动学需要加强与药效学的联 系，建立起血药浓度－效应关系。这也是提升国内新药 研发和评价整体水平一个必需的步骤。 对于新药临床前药动学研究 的思考和建议 国家食品药品监督管理局药品审评中心 张若明 药动学主要研究药物在机体内 前药动学研究存在的一大问题。 才有可能真正对临床前药理毒理研 的吸收（A）、分布（D）、代谢 以下，笔者将对这一问题提出一 究进行定量评价。 （M）和排泄（E）过程。药动学是 些个人的思考和建议。 国内目前的新药临床前研究仍 新药临床前研究的重要内容，也是 然主要以给药剂量作为定量分析量 临床前药物被淘汰的主要原因。据 建立药物暴露－效应关系 效关系的参数。由于受到剂型、动 国外资料报道，在临床前阶段因药 药物与靶点的作用是其产生疗 物吸收和代谢差异等因素的影响， 动学及相关原因被淘汰的药物占到 效或不良反应的物质基础（如图1 以给药剂量来替代靶部位药物浓度 被淘汰药物总量的18%，药动学成 所示[1]）。由于药物在靶部位的 的缺点显而易见。而药动学研究由 为紧随在安全性之后的导致药物在 浓度难以测定，我们通常以给药剂 于是单独开展，很少与药效学联合 临床前被淘汰的重要原因。 量或游离的血药浓度（暴露量）替 进行，因此很少直接建立起血药浓 在国内的新药注册要求中，临 代靶部位药物浓度。在大多数情况 度与药效之间的关系（毒代动力学 床前药动学研究的重点主要是药 下，游离血药浓度与效应（药效和 已被规定为创新药物临床前研究的 物在动物（通常为大鼠和犬）体 毒性）直接相关。在临床前阶段， 常规项目，因此血药浓度与毒性之 内的ADME过程。2007年颁布实施 在不同的动物模型体内建立血药浓 间的关系已能够建立）。以抗肿瘤 的《药品注册管理办法》规定， 度－效应关系是评价药物的最重要 药为例，国内通常以小鼠作为药效 新药申报的第17号资料为主要药 指标之一。血药浓度－效应关系不 学研究的模型，以大鼠和犬作为药 效学研究资料，第18～26号为 仅有助于确认药物作用，也是寻找 动学研究模型，虽然按照注册要求 安全性研究资料，第27号为非临 动物种属差异、确定安全范围以及 完成了临床前的药效学和药动学研 床药动学研究资料。这样的资料 定量预测人体ADME和临床试验剂量 究，但却很难能够建立起血药浓度 排列顺序将药动学与药效学和毒 的必需参数。从某种意义上说，只 与抗肿瘤药效直接的关系。因此， 理学置于并列的地位，虽然体现 有建立了血药浓度－效应关系，也 笔者认为目前国内的临床前药动学 了国内对于新药临床前药动学研 究的重视，但却没有体现出在临 床前阶段药动学研究与其他专业 的紧密联系，也没有体现出药动 学在从药物筛选到临床试验这一 完整过程中的重要意义。笔者认 为，从新药研发和评价的整体角 图1 药物产生临床疗效或不良反应的过程简图 度看，这也是目前国内新药临床 2009.4 No.85 42 中国处方药 如果无法建立起适宜的生物样品测定方法，该药物就不适宜作为药物进行后 续的开发。尽快淘汰成药性较差的药物，避免后续损失，提高研发的成功率。 需要加强与药效学的联系，建立起 值、溶解性、渗透性以及体外肝微 其中，AUC为临床前毒性试验 血药浓度－效应关系。这也是提升