4—氨基—1—甲基—3—正丙基吡唑—5—甲酰胺合成工艺研究.pdfVIP

维普资讯 第18卷第7期 精 细 化 工 Ve1．18．No．7 ： !!!： 4．氨基．1．甲基．3．正丙基吡唑．5．甲酰胺合成工艺研究 李树有 (山西大同天丰药业有限责任公司．山西 大同 007005) 摘要：以3_正丙基吡唑-5．羧酸乙醇为起始原料篇 多步反应合成了4_氨基．1．甲基．3_正丙基吡唑． 5-甲酰胺，并对工艺进行了如下改进；(1)将甲基化、水解两步反应合并为 一勺烩”工艺，中间产 物不需硅腔柱分离、提纯，直接进行水解；(2)硝化后处理增加了溶媒提取工序；(3)还原反应采 用催化还原法．以价廉的甲酸铵代替氯化亚硒作还原剂。总收率达到39．3％，较原工艺提高了 8．5％，具有操作简单．反应条件温和．宜于工业化生产 ．为合成 4_氨基．1．甲基寻正丙基吡唑．5． 甲酰胺提供了一个较好的方法 关键词：4_氨基．1．甲基．3_正丙基吡唑．5_甲酰胺；3-正丙基吡唑5羧酸乙酯；西地鄢非 中围分类号：rQ252．1 文蘸标识码：A 文章缩号：1(]03—5214(~0D1)07—0396—02 西地那非(sdd∞am，商品名：V m)是美国辉瑞 关其合成国内已有文献报道 ”。本研究对其关键中 公司于 1997年3月开发上市的新型磷酸二酯酶v 间体4-氨基．1．甲基-3-正丙基吡唑．5．甲酰胺(I)的 型抑制剂，对治疗各类男性 ED具有显著疗效。有 合成工艺进行研究改进。工艺路线如下： 一 [毪 卜毪罟纯 [控]一札罟啦 V Ⅵ 3．正丙基吡唑．5羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应制 符合要求。 得中间体Ⅱ．须经硅胶柱分离、提纯．再于碱性条件 l 实验 下水解制得Ⅲ，操作繁琐 ．不利于批量生产：本研究 采用甲基化、水解 “一勺烩”工艺．不经分离、提纯，直 1．1 试剂与仪器 接进行水解．对水解产物Ⅲ进行重结晶，简化了操 乙醇、二氯甲烷和苯为工业品；3．正丙基吡唑5 作，比分步工艺收率提高了9％。由于硝化产物在 羧酸乙酯 自制；其他原料均为化学纯或分析纯。熔 酸液中有一定的溶解度，相当一部分产品在过滤后． 点用wits—l数字熔点仪测定，温度计未经校正。 随母液被弃掉．致使硝化收率偏低(75％)；增加溶媒 CarloFabal106型元素分析仪。 提取工序后，硝化收率提高到 80％。还原制备 I 1．2 方法 时，文献采用sIt 还原，还原剂价格 昂贵，在碱化 1．2．1 1．甲基．3．正丙基吡唑．5域 酸(Ⅲ)的制备 后有大量sn(oH)．固体析出．造成后步工序处理十 4l_2g3-正丙基吡唑．5．羧酸乙酯和31．9g硫酸 分繁琐；本研究以甲酸铵作还原剂，通过加入催化剂 二甲酯混合后，搅拌下加热至90℃，保温反应 3h。 B，使还原收率达到89％，操作安全，简单．产品质量 冷却至室温．加入 230mLc(NaoH)：6mal／L的 收藕日期 ：2001—01—15 维普资讯 第7期 李树有：4-氨基．1．甲基一3．正丙基吡唑二甲酰胺合成工艺研究 ·397 · N80H溶液，搅拌升温至80℃，保温水解2h。加入