CD4+CD25+调节性T细胞心血管疾病研究进展.docVIP

CD4+CD25+调节性T细胞与心血管疾病的研究进展 　　作者：陈坷,马礼坤　　作者单位：安徽医科大学附属安徽省立医院心内科，安徽 合肥 230001 　　【关键词】 T淋巴细胞,心脏,动脉粥样硬化 　　CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)由日本学者Sakaguchi在1995年首次报道[1]，是指一部分可以高表达IL-2受体的Α链(CD25)分子的CD4+T细胞。已经证实CD4+CD25+Treg与肿瘤、感染、自身免疫病、过敏反应和移植免疫等相关。目前认为心血管领域中多种疾病与炎症反应和免疫反应相关，例如动脉粥样硬化、冠心病、病毒性心肌炎、扩张性心肌病、慢性心力衰竭和心脏移植等等。CD4+CD25+Treg与心血管疾病的联系也是目前探讨的热点，本文就此问题作一综述。 　　1 CD4+CD25+Treg简介 　　调节性T细胞是一组具有免疫抑制功能的T细胞亚群，CD4+CD25+Treg为其家族中最主要的一群。天然CD4+CD25+Treg来源于胸腺中的幼稚T细胞，细胞表面高表达CD25分子、细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、CD28分子等。它占正常人外周血CD4+T细胞的约5%～10%，是具有免疫负调节作用的T细胞亚群，在维持自身免疫耐受过程中有着不可替代的作用。它具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能。其免疫无能性表现在对高浓度IL-2的单独刺激，固相包被或可溶性抗CD3单抗，以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL-2。当经T细胞受体介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在的情况下，CD4+CD25+Treg可活化并增殖，但其增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多。CD4+CD25+Treg的免疫抑制性表现在经T细胞受体介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。人们发现人和小鼠的foxp3基因结构高度同源，功能相似，foxp3基因突变者可以患免疫缺陷病，因此有的学者认为foxp3是CD4+CD25+Treg的特异性标记[2]。但是Morgan等[3]认为人的foxp3mRNA在CD25-的外周血单核细胞也可以表达，因此并不是所有foxp3阳性的细胞都是调节细胞。此外，还有学者认为具有免疫抑制功能的调节性T细胞主要是CD4+CD25highT细胞[4]，例如检测自身免疫功能亢进的系统性红斑狼疮患者的CD4+CD25highT细胞呈显著降低[5]，免疫功能低下的淋巴瘤患者则显著升高[6]。因此目前对于Treg的认识还相当局限，其具体调控机制尚未完全阐明。目前已经发现CD4+CD25+Treg在维持免疫负调节时与多种细胞因子相关，如转化生长因子(TGF)-Β、白介素(IL)-2、IL-10等。当CD4+CD25+Treg功能受到过度抑制时，可以使免疫反应过强，造成组织过度损伤，而其功能过度增强时，会使免疫反应过度抑制，病原不能清除。 　　2 CD4+CD25+Treg与动脉粥样硬化、冠心病的关系 　　目前认为动脉粥样硬化(AS)、冠心病都与免疫反应有关。AS形成过程中，各种致病因素作用于血管内皮细胞，造成其损伤，损伤的内皮细胞更新、增生并分泌生长因子，从而激活动脉中膜的平滑肌细胞经窗孔迁入内膜。平滑肌细胞激活后增生，转化并分泌生长因子、合成细胞外基质，同时吞噬脂质，形成泡沫细胞。巨噬细胞吞噬泡沫细胞，也可同时摄入大量胆固醇转变为泡沫细胞。激活的巨噬细胞可以释放多种生长因子和细胞因子，激活T淋巴细胞，参与炎症和免疫反应。急性冠脉综合征(ACS)患者的细胞免疫是激活的，Th1淋巴细胞显著激活，导致斑块的不稳定性增加[7]，并且产生大量IL-2，促进Th1细胞和细胞毒性T细胞增殖，放大免疫效应。 　　Ait-Oufella等[8]在建立小鼠的AS模型时发现CD4+CD25+Treg可以明显地抑制AS的形成。Ford等[9]作了牙周微生物与AS、热休克蛋白的研究，结果发现粥样斑块的炎症病变处有多种细胞浸润，但是这些细胞都缺乏CD25的表型。还有学者在研究氧化低密度脂蛋白与AS的关系时发现，CD4+CD25+foxp3+Treg的上调可以改善AS[10]，因此CD4+CD25+Treg可能在AS的发生阶段已经参与了免疫的负调节。国外的两项临床试验中，对于稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛(UAP)和急性心肌梗死患者的冠脉斑块作了免疫学检查，都发现随着斑块不稳定性的增加，CD4+CD25+Treg占T细胞的比率逐渐增加[11，12]。而ACS患者外周血中CD4+CD25+Treg的变化目前的报道较少。程翔等[13]研究了13例UAP和8例稳定性心绞痛患者，发现UAP患者的外周血中CD4