2型糖尿病心血管病变与一氧化氮及一氧化氮合酶的关系.docVIP

2型糖尿病心血管病变与一氧化氮及一氧化氮合酶的关系 　　　作者：张成秋 葛志明 作者单位：山东大学齐鲁医院心内科，山东 济南 250014 　　【关键词】 糖尿病心血管病变 一氧化氮 一氧化氮合酶 　　一氧化氮(NO)自1987年被发现是一种血管内皮细胞分泌的血管舒张因子后，NO研究已涉及神经解剖学、生理学、分子生物学、分子遗传学等多种领域，NO与一些含氮衍生物一起通过和生物分子及细胞的相互作用参与机体保护、调节及逆转等机制，特别是调节心血管系统中多种生理和病理生理过程〔1〕。本文就NO与2型糖尿病(T2DM)及血管病变的关系方面的研究进展作一综述。 　　1 NO及一氧化氮合酶(NOS) 　　11 NO的生理作用及生成 NO是脂溶性的小分子气体，极易透过生物膜，带有不成对电子，化学性质很活泼，半衰期短至数秒。在氧、超氧离子存在的条件下易失活，可以迅速与分子氧、氧自由基或铁以外的其他转位二价金属离子等发生亚硝基化反应。内源性NO(eNO)广泛存在于血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞中，生理情况下，NO以自分泌或旁分泌的方式激活细胞内鸟苷酸环化酶，使胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加，cGMP作为第二信使分子，刺激cGMP激酶，导致细胞内Ca2+浓度下降，从而使血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降，另外NO还具有：(1)抑制中性粒细胞趋化、聚集、黏附于血管内皮，从而抑制冠脉内皮中性粒细胞聚集;(2)抑制平滑肌细胞的增殖和迁移;(3)促进内皮细胞生长;(4)抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化和氧化型LDL对内皮细胞的毒性;(5)抑制单核细胞和血小板黏附于血管壁等多种生物作用。NO的产生需要一氧化氮合酶NOS的催化，NOS分为神经元型NOS1(nNOS)、诱生型NOS2(iNOS)和内皮型NOS3(eNOS)，这三种酶基因分别位于第7、12、17对染色体上，其中nNOS和 eNOS的催化功能依赖于钙钙调蛋白的调节，且不受炎症因子的诱导，仅产生少量的NO，发挥生理效应;而iNOS的催化功能不依赖于钙钙调蛋白的调节，在许多炎症因子的刺激下，产生大量的NO，并在体内积聚，造成细胞的损伤和死亡〔2〕。内源性NOS为NO生成反应中的主要限速酶〔3〕。 　　NO的生物合成可通过对底物、辅助因子、产物和催化反应的酶进行选择性调节。NOS能被蛋白激酶C、钙调蛋白依赖性蛋白激酶磷酸化，所有这些酶的磷酸化作用均可降低NOS的催化活性，使一氧化氮的产生不会过量，从而保护组织细胞。eNOS的激活剂有：缓激肽、乙酰胆碱、血管内皮生长因子(VEGF)、组胺、ATP等，它们对eNO的生成起着重要作用。 　　12 影响NO合成的因素 高脂血症、高血糖、高血压、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高、血管紧张素转换酶(ACE)活性增加、内皮素水平升高、高胰岛素血症、高同型半胱氨酸血症(hHcy)等因素均可降低或损伤二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)的活性，DDAH能将内源性eNOS活性抑制物不对称二甲基精氨酸(ADMA)降解为瓜氨酸和二甲胺而失去活性〔4〕 。DDAH的活性降低而ADMA的活性升高，从而抑制eNOS的活性，使内皮细胞合成NO减少。高胆固醇和LDL血症可致内皮脱功能降低血小板对NO的反应性〔5〕。另外，当eNOS基因发生变异致其结构和功能改变、活性降低时，或当底物L精氨酸不足或相对缺乏、四氢生物喋呤(BH4)不足或代谢障碍时，NO的合成均可减少。目前对T2DM中NO下降的原因解释为：T2DM代谢紊乱导致NO的生成减少及灭活增加，NO合成减少可能与高血糖引起的血管内皮完整性的改变或高糖诱导的乙酰胆碱受体下调使血管内皮合成NO减少有关，并且持续高血糖会导致内皮细胞膜对L精氨酸的转运发生障碍。动物试验证实，内皮细胞产生eNOS的能力在基因转录水平已受到抑制，并且这种异常在代谢紊乱的早期就已经发生〔6〕。另外，eNOS的辅助因子四氢叶酸、NAD(P)H在DM发生时含量的减低也造成NO合成减少。NO的减少还与其灭活增加有关，T2DM发生时体内氧自由基生成增多，超氧阴离子被认为是介导T2DM内皮功能异常的重要因素。超氧化物歧化酶、维生素C(VC)、谷胱甘肽等自由基清除剂、抗氧化剂可使乙酰胆碱舒张糖尿病大鼠血管的效应接近正常。另外，ACE抑制剂、血管紧张素受体抑制剂以及他汀类降脂药等，被称为NO的增效剂。 　　2 T2DM心血管病变与NO、 eNOS 　　21 NO合成减少与内皮功能损伤 内皮细胞合成NO不足或过度消耗与动脉粥样硬化的形成和发展有密切关系。L精氨酸是人体的一种必需氨基酸，通常不会缺乏，但是当ADMA在体内蓄积时会引起L精氨酸相对缺乏，ADMA主要由血管内皮细胞等多种细胞合成和释