AML 1-ETO融合蛋白致急性髓系白血病机制及靶向治疗.pdfVIP

髓曩H学 杂志，2014，24(3)：80—83 @ 2014 CHINESEJOURNALOFM|CROCIRCULATION doi：10．3969／j．issn．1005—1740．2014．03．025 AML1一ETO融合蛋白致急性髓系白血病 机制及靶向治疗* 陈占国综述 李 艳#审校 [中图分类号] R733．71 [文献标识码] A [文章编号] 1005—1740(2014)O3一OO8O—O4 AMI1一ETO基 因是急性髓 系 白血病 (AcuteMyeloid 用 [。 Leukemia，AML)中最常见 的融合基 因之一 ，由 t(8；21) ETO基 因位于染色体 8q22区，其编码的ETO蛋 白含 4 (q22；q22)染色体易位导致位于 21q22上 的AML1基 因 (又 个与果蝇 Nervy蛋 白同源 的功能域 1—4(NervyHomology 名 RUNX1基因)与 8q22上的ETO基 因(又称为RuNX1T1 Regions，NHR1—4)]，其 中 NHR2功能域含有疏水性氨基 或 MTG8基因)融合而成_1]，其表达产物为 AML1一ET0融 酸 7肽重复序列 ，能介导 自身及其它 ETO家族成员的二聚 合蛋 白。大约 12 一15 的AML患者有 t(8；21)，90 的 化 ，二聚化的NHR2能与酵母抑制 因子 sin3的哺乳类 同源 M2b亚型存在 AML1一ETO融合基 因，其阳性可作为 M2b 物 (MammalianHomologofYeastRepressorSin3，mSin3A) 的诊断依据。AML1一ETO融合基因阳性的AML患者对化 及组蛋 白去乙酰化酶 (HistoneDeacetylase，HDAC)共抑制 疗较为敏感 ，部分患者可获治愈，且 预后 良好 。近年来 ， 复合物结合 ；NHR4功能域含有 2个锌指结构，能够募集核 AML1-ETO融合蛋 白与AML造血干细胞或祖细胞基因突 共抑制子 (NuclearCo—Repressor，N—CoR)／维 甲酸和 甲状腺 变引起 AML的机制及其潜在靶 向治疗研究已成为热点，本 激素受体静止介导子 (SilencingMediatorforRetinoidand 文就此进展作一综述 。 Thyroid—HormoneReceptors，SMRT)／HDAC共抑制复合物 (即 N—CoR／SMRT／HDAC)l5j。ETO 蛋 白通 过 NHR2和 1 AML1一Er0基因 以及 AML1-ETO融合蛋 白 NHR4结构域的共同作用稳定其二聚体状态，共同发挥转录 AMI1基因位于染色体 21q22区，其编码产物是一种能 抑制功能。 特异性结合 DNA序列的结合蛋 白_2]，属于核心结合 因子 AMu 和 ETO基 因融合通过 AML1基 因第 5和第 6 (Core—BindingFactor，CBF)家族 的成员 ；该结合蛋 白由氨基 外显子之间的断裂点与 ETO基因第 1和第 2外显子之间的 端(N端)向羧基端 (C端)主要 由Runt同源结构域 (Runt 断裂点实现 。AML1-ETO融合基 因编码 的融合蛋 白N端 HomologyDomain，RHD)、3个活化结构域和 VwRPY结构 保留了与 DNA具有结合能力的RHD结构域，丢失了 3个 域 (Runx蛋 白中保守的转录抑制区域)组成。在正常情况 活化结构域和 VwRPY结构域 ；C端保留了几乎全长 ETO， 下，作为大部分靶基因的转录活化因子作用于靶基 因的启动 从而 4个 NHR结构域都完整地保留在融合蛋 白中。因此 ， 子区域 ．通过与 cBF臼亚基形成异二聚体 的方式促进靶基 因 AML1一ETO融合蛋 白既保留了AML1的RHD结合域 ，又 的转录活化 ，在造血细胞 的分化发育 中发挥重要作 用 。 保留ETO的多个功能域 (NHR1—4)，A