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手性药物合成中的生物转化 陈绍怡 杨 秀 (北京生物技术和新医药产业促进中心，北京 100035) 秦玉静 (中国科学院化学研究所，北京100080) 摘要 目前手性药物的发展非常迅速，本文介绍了利用微生物及其酶系作为生物催化剂，进行外消 旋底物的拆分或前手性底物的不对称化，以合成手性药物的生物转化方法；并评述了生物转化在合 成手性药物这一领域的应用现状及今后的发展趋势。 关键词 生物转化 手性药物 拆分 生物转化，亦称为生物催化，是指运用生物的方 不同的，在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在显 法合成有机化合物或重要的中间体。现代生物转化 著差异。二十世纪50年代中期，臭名昭著的“反应 研究一般认为始于巴斯德时代，但工业化生物转化 最重要的里程碑应该是二十世纪50年代利用微生 孕妇早期妊娠反应，但不久就发现服用此药的孕妇 物对甾体化合物的结构改造…。PeterSon等人利用生出的婴儿出现畸形，经研究发现具有镇静作用的 是(R)一对映体，而致畸作用是由(S)一对映体引起的。 黑根霉(R^i加抛s咒谚ic口咒5)中的羟化酶高产率地 在孕酮分子中引入lla．OH，又利用紫罗兰梨头霉因此必须把具有手性的药物的另一异构体看作是不 同的化合物，进行分别检测。美国食品和药品管理 (n号加PmPZ肠o，．如id妇)中的羟化酶在氢化可的松前 体RsA中引入118一oH；这些生物酶促特异性转化 反应为甾体药物的合成奠定了基础。此后，一些重 构体的作用叙述清楚。据FDA调查，手性药物可形 要生物技术的发展导致了有些传统的化学反应工艺 被由生物催化剂催化的生物转化反应所代替，生物 35％的合成药物以手性药物的形式上市。 转化在有机合成中已得到越来越广泛的应用。生物 在化学工业中，生物转化主要用于生产光活性 转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件 或手性的小分子，它们或是药物产品，或是药物中间 比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性 体。随着生物技术和现代提取分离鉴定手段的进 步，生物转化也被用于生产如抗体和治疗性蛋白等 (Enantioselectivity)、区域选择性(Regioselectivity) 大分子。生物转化已广泛应用于药物前体化合物的 和化学选择性(Chemoselectivity)；并且能完成一些 化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及 转化，生物催化的不对称合成，光活性化合物的拆分 羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、 等领域。合成手性药物的生物转化反应大致可分为 水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化 两类：一类是把外消旋体拆分为两个光活性的对映 和芳构化等各类化学反应【2qJ。 体；另一类是从外消旋或前手性的前体出发，通过催 化反应得到不对称的光活性产物。 手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。构 成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命 1酶法拆分外消旋体合成手性药物 界中普遍存在的糖为D型，氨基酸为L型，蛋白质 和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物(Chi— 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体 ral 选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化 drug)是指有药理活性作用的对映纯化合物。生 命体内许多内源性化合物