盐酸度洛西汀的合成研究.pdfVIP

现代医药卫生2011年第27卷第 14期 2217 盐酸度洛西汀的合成研究 孔少文 ．陈茂彬 ．张浩亮 (1．湖北工业大学生物工程学院，湖北 武汉 430068，2．武汉 中有药业公司，湖北 武汉 430068) 【摘要】目的：改进盐酸度洛西汀的合成工艺。方法：以2一乙酰噻吩为原料，经Mannich、还原拆分 、游离、醚化、去 甲基化5步反应 得 目标产物盐酸度洛西汀。结果：以12．3％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本。结论：改进的盐酸度洛西汀合成工 艺优化了反应条件．简化了后处理过程 ．适合于工业化生产。 【关键词】盐酸度洛西汀；抗抑郁药 ；合成 文章编号：1009—5519(2011)14—2217—02 中图分类号 ：R9 文献标识码 ：B 盐酸度洛西汀 (duloxetinehydrochloride)为5一羟色胺 (5一 中，加入9．3g(0．042oto1)上部产物 ，30mL乙醇搅拌 ，滴31150％ HT)和去 甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂 】，是 由美 国礼来 NaOH(含 1．52gNaOH)调pH=11～12。搅拌0．5h，冷至 (20~10)℃， 公司和德 国勃林殷格翰公司共 同研究开发的新型抗抑郁药 ，化 控温(20~10)％分批加入1．86gNaBH 。控温 (20~10)~C反应4h 学名为 (S)一N一甲基一3一(1一萘氧基)一2一噻吩基丙胺盐酸盐。2002 rrLC监控 ：EA：MeOH=2：1)控温 (20~10)℃，缓慢滴加5．8mL丙 年获FDA批准在美 国上市 。文献H报道 的合成方法 ，主要分为 酮 ，搅拌0．5h。(40~5)℃减压浓缩至干。加人18．6mLH20和33．5 两种 ：化学拆分法和不对称合成法 。由于不对称合成法需使用 mL乙酸乙酯，(25~10)％搅拌0．5h，溶清 ，分层。水层分别用9．3 价格 昂贵的手性催化试剂 ，反应条件较为苛刻 ，工业化生产受 mL乙酸 乙酯提取2次 。合并有机层 。有机层用14．9mL饱和食盐 到制约 。因此多采用化学拆分法进行制备 。本文采用2一乙酰噻 水洗涤2次。无水硫酸镁干燥0．5h，抽滤 ，减压浓缩至干得6．83g 吩为原料[81，经Mannich、还原拆分、游离、醚化 、去 甲基化5步反 (收率87％)。 应得 目标产物盐酸度洛西汀 。工业化方面可操作性强，价格较 加入36．9mL甲基叔丁基醚 ，50℃搅拌0．5h溶清 ，控温50～ 便宜 55℃，滴加热的3．3gS一(+)一扁桃酸 ／5．36mL乙醇溶液 ，白色 固 体析出。滴毕，控温54—58℃回流45min。冷至(25_+5)℃搅拌1h， 1 仪器和试剂 抽滤 ，用 1．96mL甲基叔丁基醚洗涤 ，45℃真空干燥 。称重5．58 IR(KBr压片)用美 国Nicolet406型傅立叶红外光谱仪 (FT— g，收率45％。用126mL乙醇重结晶。控温 (20~10)~搅拌0．5h， IR)测定：Ms用WatersAlliance2695LC—ZQ4000液质联用仪测 抽滤，得4．69g，精制收率84％。总收率32．8％。旋光仪【】D2D_+29(c= 定 ；H—NMR用DL一300超导核磁共振仪 (瑞士Bruker公司)测定 1，MeOH)，HPLC≥85％。 (CDC13，TMS)；GC用GC90