抗癌药来曲唑的合成研究.pdfVIP

维普资讯 中 国 药 科 大 学 学 报 JoumalofChinaPharmaceuticalUniversity 2003，34(4)：375～376 375 · 简 报 · 抗癌药来 曲唑的合成研究 周金培 ，朱凤军 ，黄文龙 (1中国药科大学药物化学教研室，南京 210009；浙江迪耳药业有限公司，金华 321000) 【关键词】 来曲唑；芳香酶抑制荆；合成；抗癌药 【中图分类号】 R914 文【献标识码】 A 文【章编号】 1000-5048(21303)04-0375—02 芳香化酶能选择性地催化雌激素生物合成的 高剂量时对血清中肾上腺皮质醇、醛固酮水平也无 最后一步，对它的抑制能在不影响其它甾体激素生 影响…。 物合成的情况下，专一性地降低雌激素水平，是一 文献报道来曲唑的合成是用对甲苯腈经溴代、 类疗效很好的抗乳腺癌药物。来 曲唑(Letrozole，1) 缩合得中间体4一对氰基苄基一4H一1，2，4-三氮唑，再 是一种非 甾体高效选择性芳香化酶抑制剂，1996 在叔丁醇钾催化下与对氟苯腈反应制得。最后一 年首次在英国上市，1997年获得 FDA批准，临床上 步反应条件苛刻，原料费用高。我们根据来曲唑的 用于治疗妇女晚期乳腺癌。在体 内来 曲唑降低血 结构设计新的合成路线，以苯胺为原料经缩合、重 浆雌激素水平的能力是法屈唑的8倍，即使在低剂 氮化、溴代、缩合等反应制得 目的物 1。该路线未 量时，对血浆和尿 中雌二醇和雌酮也几乎全部抑 见文献报道，结构经熔点、红外光谱、核磁共振谱确 制。来曲唑对受体选择性高于氨鲁米特和法屈唑， 证 z +2HCl+ 。一 c一 一 c一 ； z 一 2 3 ． 一 。 。 。 。 殳 。 。 5 6 ＼： ． 加亚硝酸钠 (3．2g，0．046mo1)和 H20的溶液 l0 实验部分 rnJ，滴完后反应 10min，慢慢加入碳酸钠 (2．3g， 毛细管法测熔点，温度未经校正；红外光谱仪 0．02mo1)中和，得重氮盐溶液4，移入滴液漏 斗，备 为 IR一4o0(KBr压片)；核磁共振仪为JEOLvXgOQ。 用。 4，4一二氨基二苯 甲烷 (3)的制备 150ml三颈瓶 中投入氰化亚铜 (4．5g，0．05 1000ml三颈瓶 中投入浓盐酸 (188ml，2oto1)， oto1)，氰化钠 (3．5g，0．07oto1)，H2030ml，苯 50 水f400m1)，搅拌下加入重蒸的2(186g，2mo1)，冰 rnJ，搅拌溶解，冰盐浴冷却至内温 0～5oC，缓慢滴 水浴冷却，加入 40％甲醛 (76g，loto1)。加热至 加上述4。滴完后保持0～5℃反应 30min，再于室 55~C，保温反应 lh。冷却，用饱和碳酸钠溶液碱 温反应2h。分出油层，水层用苯30rnJ萃取两次， 化，经水蒸气蒸馏去除苯胺后，得黄色固体，用乙醇 合并油层，水洗，干燥，加