抗组胺药治疗皮肤病的进展.pptVIP

抗组胺药治疗皮肤病的进展 广东省皮肤性病防治中心 顾有守 历史回顾 1910年Dale首先从霉菌麦角中取得组胺而证实其存在，20年代组胺被认识为过敏性皮肤病（如荨麻疹）的主要致病介质。 1937年Staub等发现了组胺拮抗剂。 1942年第一个抗组胺药phenbenzamin进入市场。 1945年化学合成了苯海拉明。 1946年又合成了派力苯等。 从1942~1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世。 抗组胺药的基本药理作用 是与组胺竞争靶细胞膜上的受体，阻断组胺与之结合后产生的生物效应。并不能中和或破坏组胺，也不能减少其释放。 传统的抗组胺药治疗过敏性疾病的： 优点为: 安（全）、灵（验）、方（便）、 （价）廉。 缺点为： 困（倦）、耐（受）、短（效） 干（渴）。 按化学结构可把传统抗组胺药分为6 类： 1、乙醇胺类（苯海拉明） 2、烃胺类（扑尔敏） 3、乙烯二胺类（去敏灵） 4、哌嗪类（羟嗪） 5、吩噻嗪类（非那根） 6、哌啶类（赛庚定） 传统抗组胺药还可有不同程度的 抗胆硷、抗炎、抑制中枢神经系统、 抗呕吐、抗惊厥和局部麻醉作用，它 们均主要经肝脏代谢。 从上世纪80年代起，为克服传统抗组 胺药的缺点，新一代（第二代）抗组 胺药问世。它们抑制中枢神经系统和 抗胆硷作用轻微，作用持久，具有长 效和强效的特点，已逐步替代经典的 抗组胺药。 属于第二代抗组胺药的药物有： 酮替芬（1979） 特非那定（1981） 阿斯咪唑（1983） 氯雷他定（1988） 西替利嗪（1988） 阿伐斯汀（1988） 依巴斯汀（1990） 非索那定（1996） 咪唑斯汀（1998） 左西替利嗪（2001） 地氯雷他定（2001）依匹斯汀（2003） 其他还有氮卓斯汀、奥沙米特等 有人将某些第二代抗组胺药的活性代谢产物如特非那定的代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢产物地氯雷他定称为第三代抗组胺药，它们的临床疗效与母药相当或更好 第二代抗组胺药的抗敏机制： 在靶细胞H1受体部位竞争性拮抗组胺， 干扰介质从肥大细胞释放，作用于白三 烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子 等而抑制后期的过敏反应。 药代动力学： 分子量较大，脂溶性差，具有长的侧链，口服吸收率从很好到最好，最高血浆浓度（Cmax）一般在1~3小时内到达，以依匹斯汀、阿化斯汀和西替利嗪为最快，氮卓斯汀最慢。当有活性代谢产物形成时，其Cmax在服母药后0.5~2小时见到。 分布： 大多数药均有高的血浆蛋白结合率（90%），其中阿斯咪唑、酮替芬和氯雷他定较亲脂，其他均较疏脂。 代谢和消除： 代谢途径各异，除西替利嗪、非索那定、地氯雷他定和咪唑斯汀外，几乎均可被肝脏代谢为活性代谢产物。通过肝脏代谢者，多数是通过CYP450的3A4同功酶，如因肝病或因CYP450 3A4系统受抑制，则母药（特非那定、阿斯咪唑、依巴斯汀）可积累而产生心脏毒性。 不良反应： 一、中枢作用： 1，嗜睡的中枢神经系统作用：一般引起中枢镇静作用的危险性低，但西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀和氮卓斯汀嗜睡率10%。 2，其他中枢神经系统作用：阿斯咪唑、氮卓斯汀和酮替芬有刺激食欲和引起体重增加的作用。 二、周围作用： 1，心血管作用：特非那定、阿斯咪唑等可致心律失常，使心脏复极化延迟，阻滞心肌细胞钾通道，最终导致QT延长和心尖扭转型室心速。过量服药、肝功能受损或同时使用CYP450 3A4酶抑制剂均能导致代谢障碍。 2，致畸和哺乳期应用： 被FDA定为B级的药物有：阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定。 被定为C级的药物有：阿斯咪唑、非索那定、特非那定。 不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。 皮肤科适应证： 一、荨麻疹：有效率70~90%。Slater认为西替利嗪、咪唑斯汀、特非那定和依巴斯汀的疗效比其他第二代抗组胺药稍好。Handa证实西替利嗪治疗慢性特发性荨麻疹的疗效比非索那定好。 二、特应性皮炎： 主要用于控制瘙痒症状，以（左）西替利嗪、酮替芬和（地）氯雷他定最好。 三、对丘疹性荨麻疹，皮肤瘙痒症、湿疹、慢性痒疹等也有一定的疗效。 临床应用中应注意的问题： 一、当应用某种抗组胺药疗效欠佳时，应： 1，另选化学结构不同的其他抗组胺药； 2，可选用兼有抗其他介质或抗炎作用的抗组胺药，如咪唑斯汀可抑制白三烯、氯雷他定可抑制粘附分子表达等； 3，两种或数种药联合应用，第一与第二代拮抗剂联合，长效与速效拮抗剂联合应用，但化学结构均为同一类药不宜联用； 4，适当加大剂量； 5，H1与H1拮抗剂的联合应用。 二、熟悉各种抗组胺药的药代动力学特点： 不同药物药代动力学不同，起效快慢与药物的H1受体的结合速率有关。而维持时间取决于药物与