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无菌生产工艺尚存的缺陷及解决方法 张洪飞 (湖南康都制药有限公司，湖南永州426loo) 摘要：针对新版GMP对无菌生产工艺的要求，分析了目前药品的无菌生产工艺设施尚存的缺陷，并提出了解决方法。 关键词：无菌生产工艺；常见的缺陷；解决方法 新版GMP(2010)征求意见稿(附录一：无菌药品)内毒素、脂多糖等有害成分也会增加产品的危险性。在 第五条中对无菌药品生产工艺做了如下定义：“无菌药 生产过程中出现这些问题，只在管理和工艺上找原因， 品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最 忽视“硬件”上的缺陷，是治标不治本，问题会不断地重 终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为 现。“硬件”上的缺陷有时是不能靠“软件”来弥补的。在 非最终灭菌产品。”我们应理解为：(1)终端灭菌工艺是生产实践和偏差调查时会发现，硬件上的缺陷又往往 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿 是由一些“小事”没有做到位造成的。新版GMP要求的 热灭菌方式灭菌。不能将其理解为以终端灭菌为主而 终端灭菌工艺实质是：用无菌工艺生产最终灭菌产品， 忽视前期的无菌工艺控制，如过分依赖终端灭菌，产品 而这些“小事”都会直接导致无菌工艺的失败。硬件上 就会出现热原、内毒素超标等问题，带来风险。(2)非最 的缺陷只要找到原因，也不难解决。 终灭菌工艺是在无菌系统环境下，通过除菌过滤法和 下面对一些无菌工艺相关设施目前尚存的缺陷及 无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种 解决办法作一些探讨。 可能性，来保证无菌水平。 生产无菌产品要依赖无菌工艺，而无菌工艺的实 1 洁净室设计施工常见的缺陷及解决办法 现是以厂房、设备、设施为基础的。新版GMP(20lO)征 求意见稿附录一：无菌药品用16章、100条对无菌药品的 按GⅧ要求，洁净室应是一个密封的空间。空调净 生产工艺及厂房设备进行了规范。 化系统必须保证洁净室有足够的换气次数、压差、气流 目前国内注射剂生产企业都已按GMP要求进行了方向和净化能力。在洁净室设计施工中最常见的缺陷 改造。厂房、空调净化、制水、压缩气体、配制等系统均 有：空调净化系统设计不合理、装修材料选用不合理、 按无菌要求设计。普遍采用联动线进行生产，灌装、封 功能间布局不合理等。 口等关键工位都在万级生产区、百级层流保护下进行。 1．1 空调机组设计不留余量，送回风布局不合理 从理论上讲，产品应是无菌的、安全的。但个别企业，因 在设计空调机组风量时，一定要考虑初效、中效、 厂房、设旆、设备在设计管理上存在缺陷，达不到无菌 高效过滤器及表冷器、加热器、风管、风阀等造成的风 保证的能力，只能依赖终端高温灭菌来实现无菌保证， 量损失，使空调机组的设计风量留有足够的余量。一般 产品在质量上和安全上都存在着极大的风险。 情况下，要留有30％左右的余量，否则在系统运行一段 采用最终高温灭菌的方法，将活的微生物杀死在 时间后，过滤器表面的积尘形成阻力，就很难保证有足 密封的容器内，虽达到了“灭活”的目的，但在高温灭菌 够的换气次数。洁净室的洁净度主要是依靠换气次数 过程中，密封容器内的药液成分不可避免地会发生改 来维持的。 变，有时还会产生“新物质”。如果灌封时药液中的微生 在送、回、排风的组织上，要针对‘控制区”和“关键 物超标，高温灭菌虽达到了“灭活”的目的，但产品中的 区”的实际情况，组织压差和换气次数。产尘、产热、产 机电信息20lO年第29期总第275期1 万方数据 yuxitongsheji ●工艺探讨与系统设计◆Gongyitantao ●■●■■●■■■E}s!!!E!!!!!!j■●!E!{jE!，I 湿的洁净室一定要增加排风设置。回风口位置是调整 存放间的设计要避免交叉污染，不能设计成外面“洗”， 气流方向的重要设施，一定要合理。在设计施工时，回 里面“存”的“套间”。服装和工器具灭菌设备的选型也 风一定要做成一个“竖井”，决不能是一道“夹墙”，否则