多糖与tnf-α介导de肝纤维化.pdfVIP

～ l134 一 chinJLabDia~n，June，20l1，V0l15，No．6 文章编号 ：1007—4287(2011)06～1134—03 多糖与TNF一介导的肝纤维化 林 龙 ，王葆春 ，费 瑞。 (1．海南省人民医院普外科，海南 海 口570311；2．吉林大学白求恩医学院细胞生物学系，吉林 长春 130021) 肝纤维化(hepatic／ikrosis)是指肝脏在不同病因损害下所 关。 导致 的肝纤维结缔组织的过度沉积 ，是细胞外基质(extracel— LiTian等_】3_研究还发现，TNF—q还能间接诱导其他促纤 Marmatrix，ECM)合成增加和ECM降解不平衡的结果，是 “慢 维化因子的作用 ，如 11和II．-6等。这些因子，一方面促进 性肝炎．肝纤维化．肝硬化”这一发展过程的枢纽。因而，阻断 局部炎症反应，使肝组织不断受损，另一方面促进成纤维细 和延缓 I-IF的发展是治疗各种肝病的重要策略，是国内外肝 胞和间质细胞的增殖和分化，维持肝组织损伤与修复循环， 病研究领域的一大热点。肝纤维化是一个缓慢而动态过程 ， 结果使更多的问质细胞参与并产生大量 ECM，从而导致肝纤 涉及到细胞、细胞因子和ECM之间的～系列复杂变化。越 维化的发生和发展。临床研究 J表明，慢性 乙型肝炎患者 来越多的实验及临床证据表明_1J，细胞因子在肝细胞再生调 血浆TNF-a水平明显升高。例如：Yoshioka等l151研究发现慢 控及ECM的合成与降解方面有重要作用。其中，TNF．a是 目 性肝病患者肝组织内浸润单核细胞合成 TNF-G(增多并与肝 前已知在肝纤维化研究中最早受到关注的细胞因子之一。 炎活动相关，同时阳性rITNF—a染色的单核细胞主要分布在汇 它在人肝纤维化的形成过程中起到十分重要作用。 管区，这与肝纤维化时胶原蛋白的分布一致。Volper等[J应 1 TNF．a与肝脏疾病 用免疫电镜技术观察到慢性肝病肝组织 中各种细胞表面 TNF-a是 1975年，Carswell等在血清中发现的能杀伤某些 TNF-ct受体数量均明显增多。Gonzalez—AITI~11O等llj应用原位 肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生出血坏死的因子，称为肿瘤 杂交技术在体内外实验中发现HBV、HCV感染能诱导肝细胞 坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)。1985年Sh~aaby把由巨 产生TNF 并认为HBVx蛋白可调节肝细胞对TNF一的表 噬细胞产生的TNF命名为TNF-~2。研究表明，TNF-a能通过 达，这一结果进一步支持TNF-ct在病毒感染诱发的肝病中起 多种途径参与肝纤维化的调控：(1)作为重要的刺激原使肝 重要作用。因此，在慢性肝病患者肝组织中不仅有高水平的 星形细胞 (hepaticstellatecell，HSC)活化，导致 ECM合成增加 TNF一表达，也有高水平的TNF-a受体存在，这就为肝脏组织 并分泌多种细胞因子l2I3；(2)激活转录因子 c．jun／AP-I，使 的持续损伤和纤维化修复奠定了物质基础。可r见，在各种原 胶原酶表达下降，基质金属蛋白酶表达升高 【；(3)刺激产生 因所致的肝脏损伤及其炎症反应过程中，TNF—起着中心炎 单核细胞趋化因子和中性粒细胞趋化因子引起 白细胞在损 症介质的作用。它一方面可促进炎症反应，加重肝脏损害， 伤部位聚集，加速肝纤维化进程_5；(4)在转录抑制剂的协同 另一方面又可促进问质细胞增殖分化和 ECM的合成而使肝 作用下介导肝细胞的坏死和凋亡l J。Weiner等l 0J研究 组织损伤得以修复。由此推测 ，体内rITNF—a大量释放可能参 发现 ，TNF-a不仅可使体内外培养的大鼠肝脏 Ito细胞增加合 与肝脏的损伤一修复循环，最终引起肝脏大量 ECM的合成 成胶原蛋白和蛋白多糖约3．5和 2．6倍，增加 3T3LI脂肪细 与沉积，从而导致肝纤维化或肝硬变。因此，应用 TNF-a拈 胞系 I、