新型B-Raf激酶抑制剂研究进展.pdfVIP

StraitPharmaceuticalJournalVol23No．62011 · 综述与讲座 · 新 型 B—Raf激 酶 抑 制 剂 研 究 进 展 颜彩虹，唐伟方，陈亚东，刘海春，陆 涛 (中国药科大学有机教研室 南京 210009) 摘要 ：Ras．Raf-Mek．Erk信号转导通路在调控细胞生长，分化和增殖起着至关重要的作用。而Ras或者B-Raf的突变都会导致肿瘤的发生。B Raf被激活后 的体细胞突变率在黑色素瘤中高达 50％--70％，卵巢癌中达 35％．甲状腺癌 中达 30％．结肠癌中达 10％，因此 I}Raf 作为治疗 人类癌症的靶标而 日益受到研 究者的关注。本综述主要从结构优化对活性的影响上阐述 了近两年来新型B-Raf激酶押制剂的最新研究进展。 关键词 ：Raf激酶；激酶抑制剂；Raf ；肿瘤治疗 中图分类号：R318 文献标识码 ：A 文章编号：1006．376512011J．06．0001．04 Adwances intheresearchofnewlyB—Rafkinase inhibitors YAN Cai-hong，TANG Wei-fang，CHEN Ya-dong，LIU Hai-chun，LUTao(Divisionoforganicchemistry，China PhamaceuticalUniversity，Nanjing210009，China) ABSTRACT：TheRas—Raf—MEK—ERK signaltransductionpathway (ERK pathway)playsakeyroleincellular growth,division and proliferation．MutationsofeitherRasorB—Raflead to the developmentofhuman can— cers．ActivatingB-Rafmutationshavebeenfoundinmelanomas(50～70％)，ovariancancer(35％)，papillarythy— roidcancers(30％)andcolorectalcancer(10％)．Therefore，B—Rafv60oEisahigh．interesttherapeutictargetforthe treatmentofhumancancers．Thisreview putemphasisonB—Rafkinaseinhibitorswhichwasnewlyapprovedin rencentliteratures，includingtheeffectofB—Rafkinasesactivitybroughtbystructuralmodification． KEY W0RDS：Rafkinase；Kinaseinhibitor；B—Raf600；Tumortherapy 1 Ras—Raf．Mek．Erk信号通路 2 Raf激酶及 BRaf激酶抑制剂类型简介 Ras—Raf-Mek—Erk信号转导通路是调控细胞生长，分化和 Raf激酶的结构 由包含调节 区的氨基末端、激活 loop区 增殖最重要 的通路之一[13。该通路中蛋白成员的过度表达或 以及包含激酶区的羧基末端组成 。Raf基 因编码 3个 Raf蛋 者突变会导致肿瘤的发生(23。目前可以通过两条路径来激活 白，即A-Raf、BRaf、GRaf(也称为Raf一1)，它们共享高度保守 这条通路 。一是通过配体对膜受体 的持续刺激，即当激素、生 的氨基端调节区和羧基端催化区。3种 Raf亚型的激活依赖 长 因子、细胞 因子等与细胞表面受体结合 ，细胞 中Ras．GTP 于激活片段 的磷酸化，但 G-Raf和 A-Raf还要求处于激酶区 增加，激活 Ras，Ras的激活会 引发一系列的级联反应，Ras， 的丝氨酸和酪氨酸被磷酸化 以获得全部的活性。与A-Raf和 GTP与 Raf直接结合 。从而将细胞雍 中的Raf二聚体募集到 C-Raf相 比，B—Raf有更高的激酶活性 。大部分 B-Raf突变聚 细胞膜 ，一旦到达细胞膜，Raf就通过其他激酶的磷酸化或 自 集在两个区域 ：N端富甘氨酸的 P—loop区、激活片段和侧面 。 磷酸化而被激活。活化后的Raf磷酸化并激活 MEK，然后