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枣庄市立医院内分泌科 关注Ⅰ相胰岛素释放和B细胞功能 郝清顺 枣庄市立医院 ADA2010年诊断标准 糖尿病前期的自然史 3-5年， 25%发展为糖尿病 50%仍为IGT或IFG 25%恢复正常 2型糖尿病的两种缺陷 口服葡萄糖的胰岛素释放曲线 早相胰岛素分泌的意义 抑制脂肪酸从脂肪组织流出 抑制肝糖产生 狗的肝糖生成受胰岛素和胰高糖素调节 静脉葡萄糖的反应 空腹血糖和1相胰岛素释放的关系 2型糖尿病、IGT患者脉冲式胰岛素分泌缺陷 脉冲式胰岛素分泌缺陷可导致胰岛素作用缺陷，特别在肝脏中（肝脏胰岛素抵抗）。 在进餐开始时，胰岛素水平轻微下降，即可显著增加肝糖输出。 肝脏在高血糖中的作用 早期胰岛素分泌缺失能减轻对肝糖生成抑制作用 IGT和2型糖尿病空腹和餐后胰高糖素水平升高 肠促胰岛素作用 2型糖尿病患者肠促胰岛素作用减弱 2型糖尿病一级亲属的B细胞功能缺陷 进餐的量和时间决定餐后持续时间 糖毒性和脂毒性的葡萄糖胺假说 1相分泌缺陷和餐后血糖升高的临床相关性 异常的1相分泌和餐后血糖升高的后果 PPG增加 变异 微血管疾病和不良妊娠结局 ASVD危险因素 不良心血管终点事 血糖控制获益？ 大庆研究再添硕果：糖耐量异常（IGT）患者接受6年生活方式干预，可使20年内严重威胁视力的视网膜病变发生率降低47%，这得益于糖尿病发病率的显著降低。 即使在显性糖尿病，早期治疗仍能减少微血管和大血管并发症 FBG和PPG的相对贡献因A1C的范围而不同 控制餐后血糖药物 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂 GLP-1受体激动剂 DDP-4抑制剂 吡格列酮 胰淀粉类似物 速效胰岛素 结论 2型糖尿病通常B细胞障碍及外周抵抗共同结果 健康个体中，早相分泌在调节餐后血糖中发挥重要作用，限制了餐后升高的幅度且实降糖所需胰岛素减少。 多种原因导致的早相分泌异常，照成FPG\PPG异常，呈渐进性并导致DM和早发且逐渐进展糖尿病并发症发生。 100 80 60 40 20 7.3 8.5-9.2 7.3-8.4 9.3-10.2 10.2 FPG PPG * * 枣庄市立医院内分泌科 糖尿病海啸，肆虐全球中国所在的亚太地区将是糖尿病增加最大的地区 2000年，2010年糖尿病患者人数（百万）及增长百分比（％） ≥6.5%（DR) 5.7%to6.4%(CHD) 糖化血红蛋白 2h ≥ 200mg/dl 随机餐后血糖≥ 200mg/dl+糖尿病症状 IGT 2h ≥140~199mg/dl 2h140mg/dl 空腹≥126mg/dl IFG空腹≥100-125mg/dl 空腹血糖100mg/dl 糖尿病 IFG or IGT 正常 基因 基因 胰岛素抵抗 脂毒性 B细胞功能缺陷/衰竭 IFG +-环境 肝脏 外周 IGT 2型糖尿病 +-环境 如果B细胞功能没有遗传易感性，糖尿病不会发生 GLU代谢 ATP K 磺脲类受体 钾离子通道 钙离子通道 Ca GLU 胰岛素 GLP-1 AC ATP CAMP 糖皮质激素 正常的胰岛素呈双时相分泌 《 糖尿病学》许曼音, 2004;64-65 血浆胰岛素（m U/L） 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相：快速分泌相 第二时相：延迟分泌相 0.5-1.0分钟后出现 持续5-10分钟后下降 非生理，临床意义相当于早相 30分钟后出现 缓慢但持久的分泌峰 非生理，临床意义相当于晚相 100 80 60 40 20 0 0 30 60 90 第一时相 第二时相 胰岛素水平 早期分泌相 晚期分泌相 肝窦胰岛素水平 肝糖净输出 肝糖净输出 肝窦胰高糖素 胰岛素的变化 TIME IFG常见胰岛素分泌模式 正常 1相胰岛素分泌快速、持续，停止输糖突然停止 1相分泌不存在，随后比正常人更快速的胰岛素分泌，停止后仍分泌 1相胰岛素的反应 空腹血糖（mg/dl） IFG:由于胰岛素对内源性葡萄糖生成抑制 减弱，肝脏胰岛素抵抗和胰岛素介导促进肝糖摄取的作用下降。 IGT：胰岛素分泌延迟导致高糖（包括增加的肝糖输出），外周的胰岛素抵抗会使餐后高血糖时间延长，特别是同事存在肝脏和肝外胰岛素抵抗 血糖水平 门静脉 CNS 肾 胰腺 肝 机体血糖代谢调节图示 胰岛素/胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环 肝糖产生 mg/min-kg Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 血浆胰岛素 正常对照 omol/l Fmol/l 2型糖尿病 血浆胰高糖素 T2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高 结论：人体内存在一种肠道分泌可以放大葡萄糖刺激胰岛素分泌的激素（GLP-1) 血浆葡萄糖浓度（mg/DL) 分钟 血