13NO供体型葛根素衍生物及相关化合物的设计合成和生物活性研究.pdfVIP

NO 供体型葛根素衍生物及相关化合物的 设计、合成和生物活性研究 * 石卫兵，张奕华 ，赖宜生，彭司勋 (中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009) 葛根素是从豆科植物野葛和甘葛藤根中提取的一种黄酮苷，化学名称为 8-β-D-吡喃葡萄糖-4´-7-二羟基异黄酮。国内外学者对葛根素的药理和临床应用做 了大量的研究工作，证明其为一种 β受体阻断剂，能扩张冠状动脉，减少人和动 物急性心梗面积, 对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。但因其异黄酮结构，该 药水溶性和脂溶性都相当差， 生物利用度不好，故限制了它更广泛的应用。目 前，临床应用的葛根素注射液大多需要加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）或高浓度的 丙二醇才能达到该注射剂要求的药物浓度，这样使药物的粘稠度较大，给大规模 生产造成过滤上的麻烦，成本增加。 因此, 通过结构修饰，改善脂溶性和水溶性，增强药理活性，已成为葛根素 近年来研究的热点 [1] 。 1 目标化合物的设计 目前葛根素结构修饰改造的研究已取得了一定成果，但其深度还远远不够， 特别在引入药效基团和改善水溶性方面的工作鲜有报道。 本文利用前药原理和拼合原理，从改善脂溶性、水溶性，引入活性基团和 提高药效方面出发，进行了葛根素衍生物的设计合成，期望能得到药理效果更好 的化合物。具体思路及其依据如下： （1） NO 作为信使物质和效应分子，参与体内多种生理、病理过程。舒张血 管，降低血压是 NO 重要的生理功能，NO 生物合成和释放不足，可能是高血压 发生、发展的一个重要因素之一。当前 NO 研究的一个创新性发展是将能够释放 NO 供体的结构引入到已知药物分子中去，生成物在体内能释放原药和 NO, 它 [2] 们可协同作用, 增强药效 。 将硝酸酯类 NO 供体通过酯键引入到葛根素 7 位或 4’ 、7 位羟基上，合成了 4153 葛根素衍生物（Ⅰ1~ Ⅰ8 ）; 将呋咱类 NO 供体通过醚键引入到葛根素 7 位或 4’ 、 7 位羟基上，合成了系列衍生物（Ⅰ9~ Ⅰ15）, 希望能获得活性较葛根素更强的 化合物。 （2 ）在母体化合物的分子结构中引入亲水性基团以改善其水溶性是一种十分 有效的方法。在葛根素的 4’或 4’ 、7 位羟基上以醚键或酯键连接羧基、胺烷氧基、 糖苷和氨基酸等合成了系列衍生物( Ⅱ1～Ⅱ47)。 （3 ）通过醚键将部分烷基、酯基和芳杂环结构引入到 7 位或 4’ 、7 位羟基上 合成了葛根素衍生物(Ⅲ1～Ⅲ7) ，以改善其脂溶性，提高药效。 本文共设计、合成了 69 个葛根素衍生物，其结构经质谱、红外、核磁和元 素分析确证。 HO HO CH OH 2 HO O R O O 1 O OR2 Ⅰ~Ⅲ R = H, nitrate, furoxan, alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, etc.; 1 R = nitrate, furoxan, alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, etc. 2 2 化学部分