立体化学-YXL2 生物材料学.ppt

化学与生命科学的关系 一个化合物对生物体系的作用 本质往往就是这种物质与生物系统在分子水平上的相互作用。 药 物 化学药物是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节肌体功能的化合物。 药物化学是研究化学药物的化学结构、理化性质、制备、体内代谢、构效关系、作用机制，寻求新药途径的一门综合性学科。 药物结构与活性的关系 结构不同活性相似: 例1 吗啡、哌替啶、美沙酮------均表现出镇痛、镇静、呼吸抑制、欣快、成瘾等作用 （其生物活性惊人的相似 ） 例2 普鲁卡因------局部麻醉药 普鲁卡因酰胺------抗心律不齐药 “相同化合物”,不同活性 反应停致畸事件震惊了国际医药界 手性药物研究的重要性 20世纪60年代，反应停致畸事件震惊了国际医药界。由此掀起了手性药物研究开发的高潮。 问 题 药物是如何产生药效的? 药物活性与药物化学结构(立体结构)之间的关联和规律是什么? 药理学和药物化学的基本问题之一 主要内容 一、药物作用的受体学说 二、药物结构立体化学问题 三、药物与受体作用的化学本质 四、药物立体化学与药效学 五、药物立体化学与药动学 六、药物立体化学的临床应用 研究药物对机体的作用 目前已从器官和细胞水平深入到 了解药物分子与机体细胞上大分子之间的相互作用 从根本上阐明药物作用的机制 分子药理学 分子药理学是以分子作为基本功能单位，在分子水平上说明具有生物活性的化学物质的药理作用。 也就是说以分子结构及其物理化学性质来说明其药物作用，阐述结构与生物活性之间的关系。 一、药物作用的生物靶点 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。 1. 以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。 现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。 孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。孤儿受体的发现以及应用逆向分子药理学(reverse molecular pharmacology)建立孤儿受体筛选新药的模型，为新药开发提供了更多的有效手段。 2. 以酶为靶点： 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有： 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等 一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。 3. 以离子通道为靶点： 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，用于疾病的治疗。 这方面的研究近年来进展较快。如： 作用于