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细胞因子受体在骨髓增殖性疾病中的作用机制 [摘 要] 慢性骨髓增殖性疾病（chronic myeloproliferative diseases，cMPDs，MPD） 是一组异质性的造血干细胞克隆性疾病。除慢性粒细胞性白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）（慢粒）有标志性的Ph 染色体和(或)形成BCR/ABL 融合基因，而对BCR/ABL 阴性 cMPDs 等病因的研究，近年来有了实质性进展。在大多数真性红细胞增多症 （polycythemiarubra vera ，PV ，PRV ）和半数特发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）、特发性骨髓纤维化（idiopathic myelofibrosis，IMF，MF）患者中 存在酪氨酸激酶：Janus kinase 2 （JAK2）的获得性突变JAK2V617F，随后又发现了部分ET 及IMF 患者中存在Ⅰ型细胞因子受体突变，如MPLW515L/K 等。一系列发现对揭示BCR/ABL 阴 性的MPD 的发病机制有重要意义。而JAK2V617F 需与Ⅰ型细胞因子受体联合表达才能发挥其 组成性激活活性，脱离Ⅰ型细胞因子受体，其不能完全发挥其生物功能。 [关键词] 慢性骨髓增殖性疾病 细胞因子受体 JAK2 突变 1 引 言 慢性骨髓增殖性疾病（cMPDs）是起源于骨髓造血干细胞的克隆性疾病，骨髓中一系或多 系血细胞增殖，外周血出现过多的成熟或幼稚细胞，并对细胞因子高度敏感。其中慢粒有标 志性的Ph 染色体和(或)形成BCR/ABL 融合基因。PV、ET、IMF 三者构成经典的BCR/ABL 阴性 的cMPDs。2005 年多个研究组报道在大多数PV 和半数ET、IMF 患者中存在酪氨酸激酶JAK2 的获得性点突变 JAK2V617F，随后又发现在部分 ET 及 IMF 患者中存在血小板生成素受体 （thrombopoietin receptor，TPOR，MPL）突变MPLW515K/L，少数患者同时存在上述2 种突 变。JAK2V617F 是引起PV 等MPD 的主要致病因素，但需Ⅰ型细胞因子受体作为桥梁才能发挥 其组成性激活活性。缺乏 Ⅰ型细胞因子受体，JAK2V617F 不能完全发挥其生物活性。下面对 Ⅰ型细胞因子受体在MPD 发病中的作用及意义作一综述。 2 细胞因子受体及参与的信号传导通路 细胞因子受体为跨膜糖蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞浆区。包括Ⅰ型细胞因子受体家 族、Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）、Ⅲ型细胞因子受体家族（肿瘤坏死因子受 体家族）等。 Ⅰ型细胞因子受体家族又称造血因子受体家族，包括部分白介素 （interleukin，IL）、 促红细胞生成素受体(erythropoietin receptor ，EPOR) 、MPL 、粒细胞集落刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor receptor ，G-CSFR)、粒-巨噬细胞集落刺激因 子（Granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor，GM-CSFR)、生长激素 受体(growth hormone receptor ,GHR)、催乳素受体(prolactin receptor PRLR)等。与EPOR 1 的胞外区的氨基酸序列有高度同源性。其成员为多亚单位受体。如EPOR、G-CSFR、MPL、PRLR、 GHR等与配体结合后形成同源二聚体。而IL-3R、IL-5R、GM-CSFR等由不同亚单位构成形成异 源寡聚体。Ⅰ型细胞因子受体本身无酪氨酸激酶活性，与细胞因子结合后自身发生磷酸化并 耦联激活JAK酪氨酸激酶，进一步激活下游信号分子如STAT等转录因子，调节基因表达[1]。 3 Ⅰ型细胞因子受体与骨髓增殖性疾病 研究已经证实，JAK2 突变体V617F 是引起PV 等cMPDs 的主要致病因素，其与Ⅰ型细胞 因子受体共表达，相互磷酸化，发挥其组成性激活活性，参与重要病理生理功能。某些细胞 因子受体突变亦可以引起cMPDs 发生，如MPLW515L/K。 3.1 JAK2V617F 与Ⅰ型细胞因子受体 3.1.1 JAK2V617F 与骨髓增殖性疾病 JAK2 基因位于第9 号染色体，