福沙吡坦文献综述.docVIP

以Aprepitant合成Fosaprepitant文献总结 Drugfuture药物合成数据库 阿瑞吡坦和 TBPP，NAHMDS在THF中合成二苯苄基福沙吡坦，然后通过加氢催化去掉二苄基，在甲醇和水中于N-methyl-D-glucamine生成所要的福沙吡坦。 WO2011/045817A2 Process for the prepration of fosaprepitant ,intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof 以前的报道合成磷酸化的阿瑞吡坦一般使用危险易燃的NAHMDS，正丁基锂二异丙基氨基锂等，在低温无水无氧等条件下来做的。本专利采用了一个更新颖高效地方法，在LIOH，NAOH,KOH,DBU,DBN。DMSO,DMF,NMP等溶剂中在室温下合成FORMULAⅡ,又更高的产率，并且避免了低温反应。 操作： 0.4g(0.93mmol)LIOH.H2O在室温下加入到10MLDMSO中，搅拌。1.0g（1.87mmol）阿瑞吡坦加到上述溶液中，搅拌半个小时，直到澄清。1.1g(2.04mmol)tetra-benzyl pyrophosphate,加到澄清溶液中，室温搅拌半个小时，HPLC检测，阿瑞吡坦含量小于0.5%视为反应结束。冷却到十度左右，加入20ml水，搅拌五分钟，再加入DCM10ml,搅拌，后静止分层。用水和饱和碳酸氢钠各洗两次，干燥，浓缩，蒸干得到黄色油状物1.26g,产率85%。 再不同的溶剂和碱的条件下产率如图所示： 在DMSO中， 反应终点阿瑞吡坦含量指标 产率 LIOH.H2O 小于0.5% 85% NAOH 小于20% 83.5% KOH 小于20% 82% 在NMP中，LIOH.H2O 小于1% 85% 在DMF中 LIOH.H2O 小于1% 87.4% 在DMF和DBU中LIOH.H2O 小于1% 85% 在DBU和DBN中LIOH.H2O 小于1% 85.4% 操作 2.0g（2.51mmol）磷酸阿瑞吡坦在25度下溶解于甲醇中，加入0.79g(1.25mmol;)氨基甲酸，0.4g pd/C，搅拌，加热到四十摄氏度，反应到所投料剩余小于0.5%时视为反应停止，过滤，用甲醇洗涤滤渣。滤液再搅拌状态下加入N甲基葡氨，25度搅拌半个小时做盐。然后浓缩蒸干，所得油状物溶解在甲醇中，慢慢滴加异丙醇，，过滤，用IPA洗涤，真空干燥，的粗品，产率72%. WO2010018595A2 Fosaprepitant dimeglumine intermediate neutral fosaprepitant and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preprations 双苄基福沙吡坦的制备 250ml THF,10阿瑞吡坦，14gTBPP，降温到零下20度后，加入47ml溶解于THF中浓度为1M的NAHMDS，搅拌三个小时，反应结束后用250ml饱和NAHCO3卒灭反应，加入250ml异丙醚，搅拌15分钟，分层后，有机相相250ml0.5M的KHSO4洗涤，然后有几层再用250ML饱和碳酸氢钠洗涤，最后用纯水洗涤。干燥，真空蒸干，所的固体用EA溶解直澄清，加入100ML环己烷，挤出固体，过滤，烘干后得到10g固体。 HPLC:93.74%单苄杂志：1.39% aprepitant:1.0% unknow:3.83% 单苄杂zhi结构式如下： 福沙吡坦二甲葡氨的制备 200mlMEOH,20g二苄基福沙吡坦，6Gn-me-d-gluamine,搅拌溶解，然后加入2gPd/c，然后H2通大约60分钟，HPLC检测反应，反应结束后，过滤，20mlMEOH洗涤滤渣，然后真空蒸干，再用100ml甲醇溶解，加入200mlIPA挤料。过滤烘干，得到粗品8.2g HPLC:94.5% 福沙吡坦二甲葡氨的精制 将上步所得到的粗品用100mlMEOH溶解，搅拌半小时后，在无水无氧下加入到30