时间药理学和临床合理用药.pptVIP

时辰药理学与临床合理用药 蒋文高 重庆医科大学药学院临床药学教研室 生命的节奏 希波克拉底的绝技 神奇的数字21252 生命三重奏 不曾谋面的平安顾问 生物节律及生物学意义 生物周期以日为节律的叫近日节律（circadian rhythm） 以年为周期的叫近年节律（circannual rhythm） 周期小于一日的叫超日节律。 以月为周期的叫月节律。 近日节律系统的中枢 近日节律系统 近日节律的产生与维持 近日节律 近日节律紊乱对机体状态的影响 旅行时差（jet lag） 倒班工作（shift work） 季节性情感障碍 精神疾病 心血管疾病 肿瘤 时间药理学的研究内容 机体的昼夜节律对药物体内过程的影响 机体的昼夜节律对药物疗效的影响 机体昼夜节律对药物不良反应的影响 药物对机体昼夜节律的影响 药物体内过程的时间规律 研究药物在体内过程中的节律变化。 药动学的时间节律是客观存在的。 有些药物在早晨给药血药浓度比晚上给药高，如茶碱 有些药物在晚上给药血药浓度比早晨给药高，如卡马西平 有些药物的药动学无明显时间节律变化，如氟哌啶醇 由于时间生物学的基本理论尚未解决，时间药动学的机制尚不明确。 时间药动学对临床用药的指导意义 临床用药的习惯是将全天药量平均分成若干等分，等量等时间间隔用药，没有考虑用药时间对血药浓度的影响。 用药时间依赖性变化：由于用药时间不同引起血药浓度水平、药物效应或不良反应发生的变化。 调整给药时间，使之与疾病的节律相适应； 研究药物体内过程节律性的规律，为临床合理用药和设计方案提供依据。 研究和评价药物制剂的时间生物利用度和具有节律性给药特点的新剂型。 阐明药物疗效和毒性反应节律性变化的机制。 药代动力学参数随时间变化的特点 茶碱在日间活动、夜间休息、生活规律的健康成年男子，9:00时用药血中浓度达峰时间Tmax显著缩短，Cmax明显升高，但是t1/2和AUC无明显差异，静脉注射时也未出现上述差异。 药代动力学参数随时间变化的特点 影响药物吸收速度和吸收量的因素 药代动力学参数随时间变化的特点 影响药物吸收过程具有昼夜节律变化的因素 胃液的pH值及胃液分泌量：健康人每日分泌的胃液量约为1.5~2.5升，夜间12小时胃液分泌量约400毫升。 胃排空和肠蠕动：晚间胃排空的速率比白天低，小肠蠕动速率也是晚间小于白天。 吸收部位的血流量：禁食大鼠胃粘膜血流量活动期较高，休息期较低。大鼠小肠、肌肉、肝脏和腹腔血管高峰期在21:00-3:00。 药物的脂溶性和水溶性：脂溶性强的药物在大鼠晚间吸收较早晨快，水溶性无此变化。 药代动力学参数随时间变化的特点 药物分布过程中蛋白结合的时间节律 多种解热镇痛抗炎药在活动期Vd减少，休息期则增大。 血浆蛋白含量及血浆蛋白结合能力有明显的昼夜变化。 地西泮在9:00时静脉注射，开始到注射结束4小时中血中总地西泮浓度及地西泮结合白蛋白率高于21:00给药，Tmax明显缩短和Cmax明显增高。 在人群中，泼尼松龙与血浆蛋白的结合力比白天的便宜，结和能力夜间高，白天低。 药代动力学参数随时间变化的特点 影响药物分布昼夜变化的因素 血容量和组织器官血流量：活动期血容量和局部血流量均较休息期多。活动期Vd较休息期小。 组织细胞膜的通透性：大鼠给与利多卡因后，22:00血药浓度和游离药物浓度较4:00高，红细胞内药物与血浆药物浓度的比值22:00也较4:00高。 药物的理化性质：脂溶性药物在脑和肺中AUC较高，有节律性，水溶性药物在组织中AUC较高，无节律性。 细胞外液pH值：细胞外液pH值较细胞内变化大，夜间细胞外pH值降低，使弱酸性药物进入细胞内，分布容积增大。 药代动力学参数随时间变化的特点 肝血流量和肝药酶代谢活性的生物节律 肝血流量：肝血流量在8:00最高，14:00最低。CL伴随着肝血流量的增加而增加，半衰期变短。而摄取比高的药物CL白天增加，夜间减少，半衰期白天缩短，夜间延长。 肝药酶活性最高在夜间2:00，最低在4:00。除了CYP450外其它药物代谢酶也有昼夜节律变化。 药代动力学参数随时间变化的特点 药物排泄过程的节律 药物经过肾脏排泄具有昼夜节律性，庆大霉素99%经肾排泄，午夜给药CL降低。 肾血流量：正常人肾血流量、肾小球滤过率及排尿量在17:30左右为峰值，5:00为最低。 尿液pH值：尿液pH值在活动期升高，休息期降低。使酸性药物阿司匹林在7:00排泄比19:00增加27%。 药代动力学参数随时间变化的特点 血压昼夜节律的分类 杓型（dipper）：夜间血压均值与白昼血压均值比较下降10-20%。 非杓型（non dipper）：夜间血药下降0-10%为血压昼夜节律消失或非杓型。 超杓型