双环醇对Con+A肝损伤小鼠与HBV转基因小鼠肝脏JAK%2fSTAT信号转导通路影响%3b双环醇对顺铂中毒小鼠肾脏与肝脏损伤保护作用与机制研究.pdfVIP

DissenationofPh．D． Chinese ofMedical UnionMedicaJ CoIlege Academy SciencesPeking 双环醇对ConA肝损伤小鼠及HBV转基因小鼠肝脏JA刚S仉蛆 信号转导通路影响 双环醇对顺铂中毒小鼠肾脏及肝脏损伤的保护作用及机制研究 摘要 JA刚sTAT信号转导通路发现于干扰素的信号转导研究中，是细胞因子信息内 传的一条重要通道，涉及免疫、炎症等多种生理、病理过程。MAPKs信号转导通 路在体内多种生长因子的信号转导中发挥重要作用，不仅参与细胞增殖信号传递， 也是调控细胞炎症和应激信号的重要蛋白。 双环醇(商品名：百赛诺，Bicyclol；化学名：4，4’-二甲氧基一5，6，5’，6’-双(亚甲二 氧基)．2．羟甲基．2’．甲氧羰基联苯)是中国医学科学院药物研究所研制的抗肝炎新 药。前期药理研究表明，双环醇对多种化学性和免疫性肝损伤均有较强的保护作 用，其肝保护作用机制与抑制氧化损伤及炎症因子调控密切相关。但双环醇上述 作用与JAK／STAT及MAPKs细胞信号转导通路关系尚不完全明了。 DNA转基因小鼠肝脏JAK／s吖汀 本研究拟观察免疫性(conA)肝损伤及HBV 细胞信号通路变化，以及双环醇对JAK／s耵汀细胞信号通路调控作用。同时本研 究观察双环醇对顺铂引起肝肾损伤的保护作用及机制。 第一部分双环醇对ConA肝损伤小鼠及HBV转基因小鼠肝脏细胞信号转导通路 影响 1．双环醇对conA肝损伤小鼠肝脏TNF．仪／NF．KB及IFN．丫／S孔玎l信号转导通路 影响 A免疫性肝损伤动物模型，观察病理状态下TNF．仅小F．KB及 本研究应用Con IFN．v／STATl信号转导通路对相关细胞因子的调控及双环醇对TNF．仪烈F-KB及 IFN．v／sTATi的影响，进一步探讨双环醇调控肝脏免疫炎症因子表达失衡的分子 机制。 小鼠尾静脉注射Con A(25mg／kg)可引起急性肝损伤，表现为血清转氨酶升高 及肝组织出现严重坏死及炎症细胞浸润。双环醇口服给药(200mg／kg，qd×4)可显 著降低ConA引起的小鼠血清ALT及AST异常增高，肝组织形态学改变也明显改 善。 ConA引起肝损伤的发病机制中，炎症因子的水平升高是产生损伤的主要因 素。注射ConA后，小鼠血清炎症因子TNF．0【及IFN吖水平显著升高，分别于2h及 DissertationofPh．D． Chinese MedicaI UnionMedicaJ of C0儿ege Academy SciencesPeking 8h达峰。双环醇预防给药可抑制ConA引起的血清TNF．a及IFN吖水平升高，并下 调IFN．vmRNA在肝组织的表达。 IKB的降解及NF．KB表达上调是TNF．a信号转导通路的重要环节。活化的 NF．KB可通过诱导iNOS表达，产生大量NO，导致肝细胞损伤。ConA注射后lh， 小鼠肝脏IKB水平即有降低，NF．KB水平同时升高，导致小鼠肝脏iNOS水平升 A肝损伤小鼠肝脏IKB降解和NF．KB 高，血清N0含量增加。双环醇可抑制Con 表达升高，下调肝脏iNOS水平，从而显著抑制血清N0异常升高。 在IFN吖介导的免疫性肝损伤发生发展过程中，IFN吖主要通过诱导STAT．1 同源二聚体的生成而参与信号转导。小鼠注射ConA后，肝脏psTATl水平升高， 其信号转导的下游因子IRF．1和负反馈抑制因子SOcsl表达也同时上调。双环醇 在保护肝损伤的同时可抑制小鼠肝脏pSTATl及II玎．1的表达，同时，进一步上 调肝脏S0csl表达。已知黏附分子ICAM．1／LF