Ghrelin对TNF-α诱导HepG2细胞PAI-1分泌干预作用及机制研究.pdf

·中文论著摘要· 作用及机制的研究 刖肓 炎症机制在1型糖尿病中发挥着关键的作用。在进展为2型糖尿病的个体中， 显示在疾病开始之前的若干年前，这种人就显示着低度炎症状态。处于这种低度炎 症状态被认为是导致2型糖尿病病理过程的部分原因。炎症介质，例如肿瘤坏死 因子．a(turnoutnecrosisfactor-a，TNF．伍)等已经被提出与此种因素有关，导致各 种形式的糖尿病，胰岛素抵抗。长时间的代谢异常导致了全身的血管并发症，是 动脉硬化和心肌梗死等心血管疾病的独立危险因素。 炎症标记物C反应性蛋白(C．reactive protein，CRP)、血浆纤溶酶原激活物 activator inhibitor．1，PAI一1)等在肥胖的胰岛素抵抗个体中 抑制剂．1(plasminogen 浓度明显增高。TNF．a在导致胰岛素抵抗的代谢紊乱中发挥着关键作用。 PAI．1是一单链糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂，是组织型纤溶酶原激活物 activator，tPA)的生理性抑制剂，在维持机体的抗凝一促 (tissuetypeplasminogen 凝血平衡中起着重要的作用。目前认为血浆中Pm．1增多是动脉粥样硬化等血管、 血栓性疾病发生的主要原因之一。胰岛素抵抗与血浆中PAl．1浓度有密切的相关 性，PAI．1的增高依赖于胰岛素抵抗状态的存在。在代谢综合征病人所见的加速的 动脉粥样硬化过程不仅与异常的代谢有关，也与特异的炎症状态导致的升高的血 浆PAI．1有关。PAI．1也可作为联系炎症和胰岛素抵抗的桥梁。 肝脏在糖脂代谢中起重要的作用，是胰岛素抵抗发生的重要部位，也是PAl．1 等急性期蛋白产生的主要器官之一。研究表明肝脏是脂肪和肌肉来源的TNF．0【的 关键靶器官。有证据显示，在代谢综合征表达PAl．1等蛋白上，TNF．a通路有特 殊的作用。由此，我们可以通过制作炎症因子TNF．0【刺激肝细胞产生PAl．1的模 型，模拟胰岛素抵抗个体低度炎症状态下，促炎症因子对肝脏产生PAl．1的作用， 以了解炎症因子对肝细胞PAI．1产生的机制，为探讨干预作用制造合理的模型。 核转录因子一r．B(nuclear B，NFr．B)是一种转录激活子。刺激NFr．_B factor．kappa of 激活需要rJ3抑制蛋白(inhibitorsr,B，It,B)家族成员的顺序磷酸化、泛素化、 蛋白酶体依赖的Ir,Bs降解和NFr．B核定位信号的暴露，进而与靶基因r．B部位结合， 调控特定基因转录，参与多种生物学反应。TNF．a等多种信号可诱导核转录因子 NFr,B的激活，在细胞炎症反应等过程中具有十分重要的作用。糖尿病和代谢综合 征等研究的深入证实，NFr33激活的在胰岛素抵抗个体中同样存在，已成为慢性炎 症状态的标志物之一。已有文献报道TNF—Q在体外可通过激活NFrJ3通路，刺激细 胞PAl．1等蛋白产生。 越来越多的证据证明细胞外信号调节激酶(extracellular sigllal-regulated aminoterminus l【inaSe，ERKl／2)、c．Jun氨基端激酶(c．Jun l(inause，肿)、p38 促分裂原活化蛋白激酶(p38mitogen．activatedprotein 信号通路的激活卷入了TNF．a诱导的PAl．1产生。磷脂酰肌醇．3激酶 Ghrelin是一种生长激素促分泌素受体(growthhormonesecretagoguereceptor， GHS．R)的内源性配体，从小鼠和人的胃内分泌细胞中分离出来的一种新的脑肠 hormone，GH)分 肽。对Ghrelin作用的研