聚乙二醇修饰小分子药物的新方法.pdfVIP

第24卷第1期 高分子材料科学与工程 v01．24，No．1 MATERIALsSCIENCEANDENGINEERING 2008年1月POLYMER Jan．2008 聚乙二醇修饰小分子药物的新方法 宋春梅，庄小璐，谢美然，张以群 华东师范大学化学系，上海200062 摘要：以烟酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸三种临床上有意义的小分子药物为模型药物，通过两步法把这类带 有羧基的小分子药物以可降解的酯键连接到聚乙二醇 PEG 上，产物收率迭80％～85％。由酯键的降 解达到对小分子药物的缓释j对于所合成的大分子前药用IR，1H-NMR，DSC进行表征，说明小分子药 物键合到PEG上；产物可溶于绝大多数有机溶剂；提高了在水中的溶解性能。着重以PEG烟酸酯为例 进行详细的讨论。 关键词：聚乙二醇；烟酸；小分子药物；修饰；两步法 中图分类号：0632．31 文献标识码：A 文章编号：1000—7555 2008 01—0143—04 5 小分子药物由于半衰期 t1／2 短、清除快， h，干燥除水；二氯亚砜 A．R． ：直接使用；苯 临床应用常需要重复给药，增加了对人体的毒 A．R． ：用4A分子筛放置过夜，氮气氛下蒸 副作用；且水溶性差，影响人体吸收。为了解决 出放入分子筛备用；烟酸 C．P． ：用蒸馏水重 上述问题，近年来对小分子药物的修饰成为研 结晶两次；苯甲酸 A．R． ：真空干燥；对硝基苯 究热点。聚乙二醇 Scheme1 无毒、无致畸性、 甲酸 A．R． ：真空干燥；无水乙醚 A．R． ；三 无免疫原性、半衰期 t1／2 长，种类多，水溶性乙胺 A．R． ：用无水CaCl2放置过夜，氮气氛 和生物相容性好，用其改性的小分子药物水溶 下蒸出，放入分子筛备用。 性好【卜3I。但是聚乙二醇的羟基活性低，难直 1．2聚乙二醇．烟酸酯的合成 接进行反应，通常采用活化的PEG来进行药物 1．2．1 烟酰氯的合成：取烟酸1．24g 10 mm01 ，于50mL圆底烧瓶中，在磁力搅拌下慢 修饰【1·4，5I，而活化的PEG价格昂贵，且难制 慢滴an--氯亚砜3 mm01 ，滴加完毕， 备。烟酸即3一吡啶甲酸，是临床上有意义的小 mL 40 分子药物，但存在诸如诱发溃疡病、加重糖尿病 70℃油浴反应1h，反应有气泡产生，待体系中 等副作用，从而限制了它的临床应用。本文选 无固体和气泡产生时，停止反应。减压蒸去过 用了烟酸等小分子药物为模型，通过可降解的 量的二氯亚砜，加入干燥苯，沸腾10rain，减压 酯键键合于聚乙二醇上，获得PEG修饰的大分 除苯，蒸干，得白色固体，即烟酰氯。 子前药。以二氯亚砜为偶联剂，把小分子药物 1．2．2聚乙二醇．烟酸酯的合成：取聚乙二醇 10．6 键合于PEG上，便于纯化。此方法简单且收率 g 2．4mm01 ，于100mI。圆底烧瓶中加入 30 高，成本低。 mL无水苯，在磁力搅拌下使其溶解。将溶 解的聚乙二醇滴加至烟酰氯中，加毕，缓慢加入 1实验部分 3．5mL的三乙胺，氮气氛下磁力搅拌，于80℃ 1．1原料 油浴下回流24h，待反应结束后，滤除沉淀物， 聚乙二醇4000 CP ：经90℃油浴抽真空滤液浓缩，用无水乙醚沉淀得粗产物；粗品用苯 收稿日期：2006．11．22；修订口期：2007．05．31 基金项目：国家自然科学基金资助项目 座机电话号码 nu．edu．cn 万方数据 高分子材料科学与工程 2008妊 溶解放置过夜，抽滤，除去不溶物，滤液浓缩，无 气泡产生，待体系中无圈体和气泡产生时，停止 水乙醚沉淀；重复三次，真空干燥至恒量，得精 反应。减压蒸去过量的二氯亚砜，加入干燥苯， 制后的产物，收率85％。反应流程图见Scheme沸腾10min，减压除苯，蒸干，得白色固体，即 2。 对硝基苯甲酰氯。 1．3聚乙二醇．苯甲酸蘸的合成 1．4．2聚乙二醇一对硝基苯甲酸酯的合成：取 聚乙二醇10，6 mm01 ，于100mL圆底 1．3．1苯甲酰氯的合成：取苯甲酸1．22g i0 g 2．4 mm01 ，于50mL圆底烧瓶中，在磁力搅拌下慢 烧瓶中加入30mL无水苯，在磁力搅拌下使其 慢滴加二氯亚砜3mL 40ret001 ，滴加完毕，90溶解。将溶解的聚乙二醇滴加至对硝基苯甲酰 ℃油浴，反应3h，过程中有气泡产生，待反应体 氯中，加毕，缓慢加入3．0mL的三乙胺，氮气 系中无固体和气泡产生时，停止反应。减压蒸 氛下磁力搅拌，于80℃油浴下回流24h，待反 去过量的二氯亚砜，加入干燥苯，沸腾10min， 应结束后，滤除沉淀物，滤液浓缩，用无水乙醚 减压除苯，蒸干，得白色固体，即为苯甲酰氯。 沉淀得粗产物；粗品用苯溶解放置过夜，抽滤， ， 、 I埔ethl—ene g_恻 除去不溶