质子泵抑制剂的药物特性与临床安全性.docVIP

质子泵抑制剂的药物特性与临床安全性 中国医学论坛报2014-09-11发表评论 分享作者：首都医科大学宣武医院药剂科 闫素英 沈江华 质子泵抑制剂概述 胃酸由胃黏膜壁细胞通过H+-K+-ATP酶实现，此酶又称为质子泵。组胺、胃泌素和乙酰胆碱等各种分子作用于相应受体后，通过第二信使环磷酸腺苷（cAMP）激活各种蛋白激酶，最后作用于质子泵，刺激胃酸分泌。因此质子泵是胃酸分泌最重要、最终环节。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）通过与质子泵特异性结合，使其失活，达到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）根除、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相关疾病的治疗。因其高效、低毒的特点，已成为全球最常用的处方药之一。 质子泵抑制剂直接作用于H+-K+-ATP酶 所有PPI均是在甲基吡啶-亚磺酰-苯并咪唑基本结构的基础上进行不同基团修饰而形成衍生物。它们本身是无活性的前体药，呈弱碱性、脂溶性，经肠道吸收入血后通过细胞膜进入酸性环境，如胃黏膜壁细胞的微管、微囊中。进入酸性环境中的PPI与H+结合后发生质子化，失去膜通透性，在局部浓聚。在酸的作用下，PPI进一步分解为活性形式的次磺酰胺类化合物，后者与H+-K+-ATP酶α-亚单位上半胱氨酸残基的巯基共价结合形成二硫键，使酶失活，发挥抑酸作用。这种结合是不可逆的，只有新的H+-K+-ATP酶合成后（半衰期30～40h），壁细胞才能恢复泌酸活性。因此，PPI的抑酸作用时间较长。由于PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以此类药物能够阻断各种因素引起的胃酸分泌（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等），且效果稳定，作用也远远强于其他的抑酸药。 质子泵抑制剂经肝药酶代谢失活 PPI在小肠内吸收迅速，血浆蛋白结合率高。每天给药一次，达稳态约需2～5天。其质子泵抑制作用是不可逆的，抑制胃酸可持续24～48小时或更长。 PPI主要在肝脏经由细胞色素P450（CYP）酶系（尤其是CYP2C19和CYP3A4）代谢后形成无活性的代谢物从尿液和粪便排出。各种PPI与CYP同工酶的亲和力有所不同，故上述两种CYP同工酶参与PPI代谢的比例及代谢途径也不尽相同，但总体上CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之。人群中普遍存在CYP2C19基因的多态性，这种基因多态性导致PPI在代谢速度、半衰期和药效学方面个体差异较大，甚至存在耐药人群，从而影响了抑酸效果的稳定性，增加了用药难度。 奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑均对CYP2C19的活性具有竞争作用。奥美拉唑是左旋和右旋光学异构体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异。S型异构体（埃索美拉唑）对CYP2C19的依赖较小，药效的个体差异也相应减弱。雷贝拉唑为新一代PPI，主要经过非CYP酶途径降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了CYP2C19的基因多态性对其药效的影响。 质子泵抑制剂长期应用或存多种风险 胃酸在人体内发挥重要生理功能：消化食物，激活胃蛋白酶原，灭活细菌，促进胆汁、胰液、小肠液分泌，促进微量元素吸收，维持水电解质平衡等。 临床上一般认为每日服用标准剂量的PPI，在短期内不会影响胃酸的上述生理作用，但如果长期应用PPI（2个月以上），特别是长期大剂量（标准剂量加倍）应用，使胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来以下诸多风险：自发性腹膜炎骨质疏松、骨折；肺炎；艰难梭菌及其他肠道感染；孕期使用的不良后果；维生素B12缺失；低血镁症；抑制铁吸收；肿瘤形成；骨骼肌和心肌的不良反应等。 警惕质子泵抑制剂与其他药物合用风险 氯吡格雷 ?氯吡格雷具有抗血小板聚集的作用，在预防心血管事件方面有重要价值，被广泛用于心脑血管疾病防治。但此类药物可增加胃肠道出血危险，预防性应用PPI可有效保护胃肠道。氯吡格雷本身是无活性的前体药，在肝脏经CYP代谢转化为活性形式后抑制血小板聚集。PPI同样也经由CYP代谢失活。有研究提示，PPI与抗血小板药物氯吡格雷同用会降低氯吡格雷的疗效、由此使心血管不良事件发生率增加。因此临床应用应权衡患者心血管获益与胃肠道出血的风险。 他汀类药物 ?对35例严重横纹肌溶解患者病因分析研究发现，其中12例是PPI与他汀类药物合用所致，他汀类药物是通过CYP3A4酶代谢，两者合用会大大增加他汀药物血药浓度，从而发生严重不良反应。 需胃酸类药物 ?铁剂里含有的Fe3+只有在胃酸作用下还原为Fe2+才可以被吸收，PPI具有比较强的抑酸作用，一定程度上会影响铁剂吸收。 地高辛如果处在一种低酸环境中会逐渐分解成活性低、药效低、作用时间短的代谢产物