一中国白族常染色体显性遗传视网膜色素变性家系基因定位与研究.pdfVIP

，嬲煳缈 一中国白族常染色体显性遗传视网膜色素 变性家系基因定位研究 硕士研究生：覃泳杰 指导老师：郭海科教授 摘 要 背景 视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)是视网膜变性巾最常见的 一组以进行性光感受器细胞及视网膜色素上皮功能丧失为共同表现的致盲性眼 病，其具有高度的遗传和表型异质性。根据RP遗传方式的不同，可将其分为 dominant 常染色体显性遗传RP(autosomal RP,adRP)、常染色体隐件遗传RP (autosomalrecessive RP,arRP)和X伴性连锁遗传RP(X．1inedRP,XLRP)， 少数表现为双基因突变遗传及线粒体遗传。当因缺乏家族史而无法确定其遗传 方式时，则为散发型RP(sporadicRP,SRP)，大多数SRP表现为arRP。经统计， 作年龄巾致盲的最普遍原因，伞球RP的发病率约为1／3500，已超过100万人 受累，但目前尚无有效的预防和治疗措施，而对RP致病基因的确立则可为探 讨I冲发病机制，进行遗传咨询、产前诊断及基因治疗创造条件。研究表明， 与人类光感受器功能障碍或变性有关的基因座约有70多个，目前已发现53个 基因座与RP有关，因此对RP致病基因的定位研究仍然是分了遗传学研究的热 点。 adRP是最常见的RP遗传方式，目前在己报道的53个基因座巾，已确 常见的突变基因。删秒与PRPF31基因是我国汉族RP人群rfl最常见的突变基因， 中文摘要 但在白族人群中尚未见报道。至今，RH0基因已超过120利·不同类型的突变被 发现，在这些突变中，90％为单个碱基置换的点突变，一般突变范围不超过20 个碱基对。研究发现，该基因突变存在利t族差异，在欧美、日本、中国其突变 所占adRP分别为25％、5．9％、7．7％，南美人群中最常见的RH0基因突变类型 Pr0347Lue是该区域中最多见的突变热点，也是伞球性的多发突变位点。PRPF31 基因是仅次于RHO基因座的常见adRP基因，其最先是在一个英国adRP大家族 通过连锁分析发现并将其定位在染色体19q13．4，PRPF31基因突变包括错义突 变、缺失、插入及剪接位点的改变，目前已有30个不同位点的突变被发现，其 较多见的突变位点位于外显子5、外显了6、外显了7、外显子8、外显子11及 内含子与外显子交界处。据统计，在美围等西方国家RPl突变是较常见的，占 所有RP的7％，其中以位于外显-了4的错义突变(R677X)多见，在我国，其突 变较少见。RDS突变可引起很多类型的视网膜变性，目前已发现超过70个RDS 变位点仅占5％。RDS突变所致的adRP有地区差异，在美国及北欧较多见，在我 国等亚洲国家较少见，RDS基因突变多位于外显了1。IffPDHJ基因突变多见于 外显了7，目前国内外对IMPDHI基因的突变报道尚不多，但其突变所致的adRP 发病早，且严重。 在这些已发现的RP基因座巾大多数是通过家系连锁分析的方法定位 的，连锁分析是一种成熟的基因定位克降技术，90年代初Inglehearn、 tandem repeat，STR)遗传标记 Oreenberg等就利用短串联重复序列(short 进行连锁分析，分别在染色体7p、17P上发现了新的adRP致病基因，随后也相 继有报道。该技术是其以二代或二代以上的家系材料为基础，利用人类基因组 巾存在的遗传标记进行分析，观察标记位点与疾病致病基因位点在家系内是否 呈共分离，并计算出遗传距离及连锁程度，从而确定致病的候选基因。 遗传病具有一定的家族遗传倾向，利用家系对遗传件疾病的研究是基 包进行处理。 2．连锁分析和单倍型分析 利用LIN