临床药代动力学研究及相关问题.ppt

中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索 王广基 教授 中国药科大学 中药复杂组份药代动力学研究 中药PK/PD研究的关键科学问题 中药药效物质基础研究：体内与体外的结合，药代与药效研究的结合； 中药药代动力学研究：多组份药代动力学的整体表征； 中药药效研究：整体综合效应的表征 三者应为有机联系的整体 整体研究设想 报告内容 中药体内外物质组的初步探索 中药整体药效作用的代谢组学研究 中药多组份整合药代动力学研究 基于体内外物质组思想的中药药效物质基础研究 基本假设：中药药效作用取决于进入体循环及靶器官的原形成分与代谢产物的组合，即体内物质组； 中药的药效物质基础研究应从单纯的中药/制剂成分分离筛选转向体内成分组的研究，并建立体内外成分组的网络关系。 脉络宁注射液体内外物质组的初步探讨 脉络宁注射液的制剂成分组分析 动态血浆成分组分析 体外成分组与体内成分组的关联分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 目前，脉络宁注射液中所含成分已知的仅有绿原酸，咖啡酸等几种有机酸类成分，难以解释其临床疗效； 对于中药制剂中所含未知成分的快速分析，目前尚缺乏相应的策略和技术； 我们基于高分辨LC-MS-IT-TOF技术，建立了一种具有普适性的中药制剂/提取物中复杂成分的快速分析鉴定方法。 脉络宁注射液的制剂成分分析 基本分析思想包括： 利用TOF的精确分子量功能，预测成分的化学式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结构式（几十个~几百个不等）； 基于所有碎片离子，应用自编的（基于Matlab平台）的共有离子搜寻软件，根据共有离子信息对化合物进行分类与桥接； 确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而根据碎裂规律推测化合物结构。 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络宁注射液的制剂成分分析 脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液动态血浆成分分析 体内外成分组的关联分析策略 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 脉络宁注射液体内外物质组关联分析 小 结 建立了一种具有普适性的体内外中药复杂组份鉴定方法（脉络宁，生脉等）； 初步建立了中药体内外物质组的信息处理技术，尝试了体内外物质组的关联研究； 如何进行体内物质组的药效评价，需要探索新的研究思路 中药多组份整合药代动力学研究与临床合理用药 关键难点：中药含有多个有效组份，各自有不同的药代动力学特征，单一成分ＰＫ特征不能用于表征中药的整体ＰＫ行为； 如何定量描述中药组份的整体药代动力学特征，是中药药代动力学研究的关键科学问题之一； 我们在2006年国家自然科学基金重点项目（）中明确提出了“中药多组份整合药代动力学”研究的创新思路。 中药多组份整合药代动力学研究 中药多组份整合药代动力学研究 血塞通注射液的多组份整合药代动力学研究与临床给药方案设计 血塞通注射液主要活性成分 （Markers）的确定 血塞通及主要成分的体外抗血小板聚集作用 血塞通及主要成分的血管内皮细胞保护作用 血塞通及主要成分的血管内皮细胞保护作用 iv: 10mg/kg 大鼠PK/PD 相关性分析 血塞通注射液临床药代动力学研究及给药方案设计 基于SAAM软件的药代动力学建模与预测 多剂量给药药代动力学模型预测 中药多组份整合药代动力学与临床合理用药 基于代谢组学的中药整体药效研究 基于GC/MS测定技术的代谢组学研究方法 GC-TOF/MS代谢组学研究方法 人参总皂苷调节血压作用的代谢组学研究 人参总皂苷和西药的降压作用以及停药后续效果 中西药对代谢组影响的比较（给药后8周数据） 用药后对体内Biomarkers的调节 小 结 高血压多属“肝阳上亢”证，中医临床并不推荐对高血压病人使用人参类补益药治疗，但我们的研究结果表明人参制品能够调节高血压失衡的代谢组，提示可能有益于高血压病人的治疗； 对临床高血压病人采用中西药联合治疗，利用西药快速降压（治标）及中药调节机体功能状态（治本）的作用特点，“标本并治”，有效降低高血压诱发的各种心脑血管事件的发生率，是一种值得探索和深入研究的临床治疗模式。 展 望 国家自然科学基金重点项目“中药复杂药效物质 基础确证及整体药代动力学研究新思路与方法 （）； 面上项目“代谢组学与人参双向调节血压作用新 机制探索”（）； “十一五”支撑计划中医药专项““生脉方”作 用机理和配伍评价方法研究（ 2006BAI08B04-05 ） 本文观看结束！！！ 自发性高血压大鼠模型（SHR）：连续给予人参总皂苷8周，研究动态代谢组变