重组羧肽酶G2对甲氨蝶呤毒性和抗癌效应影响.pdf

目录 重组羧肽酶G2对甲氨蝶呤毒性和抗癌效应影响 目录 ㈣必～ 中文摘要……………………………………………………………………1 Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．．．．．．…．．．4 缩略词………………………………………………………………………7 1．前言……………………………………………………………………．．8 ．刖罱……………………………………………………………………．． 2．实验材料………………………………………………………………。12 3．实验方法………………………………………………………………．．14 4．实验结果………………………………………………………………．．17 4．1．1 4．1．2 CPG2对MTX抗肿瘤效应的影响…………………………………．．22 4．1．2．1 4．1．2．2 4．2．1 4．2．2 4．2．3 4．2．4 4．2．5 4．3动物肾脏病理学观察…………………………………………………．73 5．讨论………………………………………………………………………75 6．结论……………………………………．………………………………．．79 万方数据 目录 重组羧肽酶G2对甲氨蝶呤毒性和抗癌效应影响 7．参考文献………………………………………………………………．80 8．综述……………………………………………………………………．84 9．在读期间发表的文章…………………………………………………．94 10．工作及在读期间独立承担的课题…………………………………一103 11．个人简介………………………………………………………………104 12．致谢……………………………………………………………………105 万方数据 中文摘要 重组羧肽酶G2对甲氨蝶呤毒性和抗癌效应影响 重组羧肽酶G2对甲氨蝶呤毒性和抗癌效应影响 摘要 甲氨蝶呤(MTX)临床主要用于小儿白血病、骨肉瘤、绒癌、乳腺癌等癌症的 治疗，也可用于银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。其不良反应 包括骨髓抑制、黏膜溃疡和肾功能损伤等。MTX主要通过肾脏排泄，大部分药 物以原型排出体外。MTX具有肾脏毒性，一旦引起肾脏损伤会进一步延缓排泄， 使MTX清除延迟，继而发生更严重的毒副作用，甚至引起患者死亡。 CPG2是一种细菌酶，能迅速的将MTX代谢为两个非活性代谢产物：谷氨 酸和2，4．氨基-N．1 0．甲基碟酸(DAMPA)，DAMPA基本无毒性，且主要通过肝 脏代谢，为临床上使用甲氨蝶呤的患者提供了一条非肾脏通道的排泄途径，降低 大剂量MTX在临床使用时所面临的风险。 化疗是肿瘤治疗的重要手段，提高化疗药物的剂量和暴露时间能够提高化疗 药物的疗效，但同时化疗药物的毒副作用也随之提高。CPG2能够很好的降解 MTX，减轻其毒副作用，但是CPG2降解MTX后会影响其抗肿瘤作用。如果能 确定CPG2的一个合适的给药时间点和给药剂量，使MTX能最大程度的发挥抗 肿瘤作用，同时又不会产生严重的毒副作用，这样就能够给予高剂量的MTX， 提高MTX的抗肿瘤疗效，又能减轻MTX的毒副作用，故本研究的目的是观察 CPG2在体内外对MTX抗肿瘤作用的影响，以确定CPG2的合理给药剂量和给 药时间，使CPG2给药后即能有效降低MTX的毒性，又尽可能小的影响MTX 的抗肿瘤效应，为两药在临床上的联合使用提供参考。 在体外实验中，用MT