一个肌萎缩侧索硬化症大家系的连锁分析的研究.pdf

一个肌萎缩侧索硬化症大家系的连锁分析研究 中文誓要 一个肌萎缩侧索硬化症大家系的连锁分析研究 专 业：神经病学 博士生：席静 BrGwn 搏士导师：张成教授Prof．Robert 中山大学附属第一医院神经科广州(510080) MassachuseasGeneral Neuromuscular Hospital，Day Laboratory, Room 02129 3125，B1吨114，16“strut，Chadesto。vn，MA 中文摘要 1．肌萎缩侧索硬化症的临床特征 lateral 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophicsclerosis，ALS)是一种成年起病的慢 性退行性病变，以反层、脑干及脊髓的运动神经元逐滔死亡为特征。ALS患者的 上、下运动神经元同时受累，一般不影响感觉系统，智能和认知一般不受侵犯。 运动皮层的运动神经元变性引起临床可见的上运动神经元损害体征，如Hoffmann 征，Babinski征、阵挛，脑干、脊髓的下运动神经元损耋可；i起肌萎缩、纤颤。患 者表现为进行性的肌肉无力、萎缩，肌肉跳动和腱反枣亢违、病理反射阳性。本 病以男性多见，男：女比例约为l5．2：1，西方报道平三匀发病年龄55—58岁，通常 在首发症状出现后3．5年死于呼吸肌麻痹。年龄谭鏊后羔界范霭内的发病率是 05．3／10万人，患病率是4-6／10万人。 2．ALS定位研交现状及存在的问题 尽管进行了大量的研究，ALS的病因至今不明。虽然大多数的病例是散发的 已证实铜锌超氧化物歧亿酶(SOD])基因突变是明确的病目，其余80％的FALS 病例的病因有待于发现。 研究的焦点。近年来，全世界的研究者对选定的排除了SODl突交的FALS家系 进行了全基因组扫描、连锁分析以试图发现新的致病基因。他们多采用300-400 二尘坐量塑型墨堡垡堡荃墨至望墨堂坌堑堕墨 !皇羔至 个微卫星多态标记、标记同平均距离约10．14cM的基因组扫描方法。目前为止， 对于单纯的家族性肌萎缩侧索硬化癌，已发现至少8个致病位点，其中3个基因被 定位。ALSl，呈常染色体显性遗传，成人起病，基因定位于2t t．22．2，是由于SODl 基因突变所致，该基因产物与细胞抗氧化功能有关。ALS2，呈常染色体隐性起病， 在儿童或青少年起瘸，基因定晓于2q33-35，是由于Msin蛋自基因突变所致，该基 匿编码一个具有三个乌嘌呤的睃昔酸交搜因子，alsin功能尚不清楚，可能与调节 胞膜的组织、分子胞内运动有关。A．LS3，呈常染色体显性遗哮，成人起病，基因 定垃予18q2l。ALS4，呈常染邑体显性遗传，儿童或青少年起病，基因定位于9q34， 是由于Senat出xin基因突变所致，该基因产物可能与RNA损伤修复有关。ALS5，呈 眷染色体隐{生起瘸。儿童或首少年起病，基因定位于15q15l。ALS6，呈常 l-q21 染色体显性，成人起病，基因定泣于16q2l。ALS7，呈常染色体显性，成人起病， 基因定泣与20p13。最近，一个研究小组将一个呈常染色体显性，成人起瘸的家系 定谴于20q13。对于家族整护萎缩铡索硬化症合并痴呆，以及肌萎缩铡素硬化症台 并痴果／帕金森综合症，目前已有两个位点被定位，家族性肌萎缩劂素硬化症合并 颧颓叶痴呆定垃于9q21-22，肌萎缩侧索硬化症合并痴呆，帕金森综合症定位于 基因突变的FALS家系进行基因缀扫描、连锁分析，嬗我们从前面的息结可知道 绝大多