广谱抗生素可霉素类似物的合成.pdfVIP

摘要 摘要 林可霉素是利用林可链霉菌发酵生产的高效广谱抗生素，作用与红霉素 相似，对革兰阳性球菌有较好作用，特别对厌氧菌、金葡萄球菌及肺炎球 菌有高效抑制作用。由于林可霉素盐酸盐副作用较大，以及随后出现的严重的 细菌抗药性问题，对其结构进行改造以提高活性降低毒副作用改善抗药性很长 时间以来均是一个很迫切的问题。 林可霉素作用于细菌核糖体的50S亚单位，通过抑制肽链的延长而抑制细 菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭。 已有研究证明，林可霉素中的酰胺键对保持林可霉素的抗菌活性至关重要，三 唑类林可霉素类似物中的三唑基和林可霉素中的酰胺键具有相同的作用位 点。我们依据此理论，利用二膦酰基取代的乙烯化合物II．6与叠氮化合物11．3 的[3+2]环加成反应，首次高选择性合成了既带有膦酰基又带有三唑啉基的 光活性林可霉素类似物II．12，然后，在成功合成中间体U．25基础上，利用 端基炔与叠氮化合物II．3的【3+2】环加成反应，首次高选择性合成了带有三 唑基同时在结构上与林可霉素更类似的化合物II．26。合成化合物n．25的过 程中，对化合物II．2中胺基的保护作了较系统的探索研究。这些工作为合成 出具有较高抗菌活性的林可霉素类似物打下了一定的基础。 NMR、31P 所合成的新化合物均通过了1H NMR和Hl蝴S测定，另外，用 X．射线衍射法测定了化合物II．25的晶体结构。 关键词：林可霉素膦酰基点击化学三唑 Abstract Abstract from a lincolnensis，isbroad—spectrum Lincomycin,isolatedStreptomyces antibioticactive most is used against Gram-positivebacteria．Lincomycin forthetreatmentof aureusand therapeutically anaerobic，Staphylococcus of andthe of isa acute·toxicityernergcnceresistance，it pneumococcus．Because issueto thestructureof interestingimprove lincomycin． inhibits bond·formation to23SrRNAofthe Lincomycinpeptide bybinding bacterial affectsthe chaininitiationatthe50Ssubunit ribosome，and thereby peptide exittunnel．Two amodifiedamide are analoguespossessing groupknown,viz．，the thioamidethatisfourtimeslessactivethan that lincomy