海洋天然产bdb及其衍生物的合成与ptp1b抑制活性的研究.pdfVIP

海洋天然产物BDB及其衍生物的合成与PTPlB抑制 活性的研究 摘要 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)作为一个庞大的酶家族，对细胞内与酪氨酸磷酸 化有关的生理活动起到重要的调节作用。作为PTP酶家族中的一员，PTPlB已被 确定为的最可能用于医疗发展方向的靶点。生物化学和遗传学方面的证据都表明 PTPlB通过对胰岛素和瘦素受体介导信号通路起到一个关键的负调控作用，从而 对人体体重，葡萄糖体内平衡，和能量消耗方面也起到了一个重要的调节作用。 PTPlB缺失的小鼠表现出了提高胰岛素敏感性，改善血糖控制，并且产生了对饮 食诱导性肥胖的抵抗性。这些发现都表明抑制PTPlB对于2型糖尿病和肥胖症这 类新陈代谢综合症是一种有效的治疗方法。 溴酚化合物是分离白海藻中报道较少的系列天然化合物，这些溴酚化合物通 常具有多样的生物活性，如细胞毒素活性，抗菌活性，抗氧化活性，抗肿瘤活性 等。课题组成员在进行海藻的化学与生物多样性调查中，从红藻．松节藻中发现了 测定此化合物具有强烈的PTPlB抑制活性。本文拟以此化合物为先导化合物，通 过深入的研究，能够得到更理想的PTPlB抑制剂。 1对化合物BDB进行了化学合成。本文通过对BDB结构的分析，从而设计 出了一条较合理的合成路线，以香草醛为起始原料，经过7步反应，以34％的总 产率完成了目标化合物的合成。 2为了研究构效关系，以目标化合物BDB为先导化合物，设计合成了50个 NMR、13CNMR、 溴代芳香烃，其中有27个为新化合物。合成的化合物经过1H 和HREIMS进行了结构鉴定。 3通过比色法对其中的41个化合物做了体外PTPlB抑制活性筛选实验，发 现了3个活性较好的溴酚化合物，它们分别是4，5．二．(2，3一二溴．4，5．二甲氧基 (41)，其ICso分别为0．67、2．58和1．011．tg／mL。 关键词：糖尿病PTPlB酶抑制活性溴酚衍生物脱甲基溴代反应 SYNTHESISANDPTPlBINHIBIToRYACTIVITIY BDBAND INVESTlGATIoNoFMARINENATURALPRoDUCT ITSDERI、rATlVES ABSTRACT Protein a of tyrosine enzymes，which phosphatases(PTPs)constitutelargefamily arecrucialmodulatorsof cellular tyrosinephosphorylation—dependentevents．Among membersofthePTP 1Bisconsideredoneofthebestvalidated superfamily，PTP for and evidenceindicatethat targets development．Biochemical therapeutic genetic PTP1B a rolein homeostasis，andenergy playskey regulatingbodyweight，glucose asa ofinsulinand expenditurebyacting keyne