帕金森病和癌症关蛋白DJ-1抑制TRAIL凋亡信号通路的研究.pdfVIP

摘要 摘要 帕金森病(Parkinson’SDisease，PD)，是世界上发病率最高的神经退行性疾病 之一，其发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)，以中脑黑质纹 状体多巴胺能神经元选择性缺失和存活神经元中出现特征包涵体．路易小体 (1ewybody)为病理特征，该病临床特征表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强 直和记忆减退等，严重危害了病人的健康并对病人家属和社会带来巨大负担。尽 管帕金森病以散发性为主，其发病率随着年龄增长而显着增高，大于65岁人群 中约有1％患病，大于85岁人群中患病率上升至大约5％，但是帕金森病中有相 当一部分病例(约10％．15％)呈现家族性。迄今为止，已有十几个家族性帕金 森病致病基因被陆续鉴定出来，其中包含了以常染色体显性遗传的0【．synuclein、 等。尽管帕金森病的发病机制还未明确，但结合现代医学和分子生物学的研究表 明，散发性和家族性帕金森病潜在的发病机制为凋亡增多、线粒体功能失调、蛋 白酶体功能受损和氧化应激增加等。 细胞中鉴定出来，它的表达量增高与多种肿瘤的发病相关，比如卵巢癌、黑色素 瘤、乳腺癌、肺癌及前列腺癌等。与DJ．1高表达与肿瘤相关相反，DJ．1的缺失 突变和点突变能够引起隐性遗传的早发性帕金森病于2003年首次被报导。研究 得最多的DJ．1帕金森病理突变体是其第166位亮氨酸突变为脯氨酸(L166P)， L166P相对于DJ．1蛋白质水平降低并且错误地主要定位于线粒体，从而导致DJ．1 正常保护功能的丧失。但直到目前，DJ．1在帕金森病和肿瘤发生过程中发挥作 用的机制尚不清楚。 我们研究结果表明，人结肠癌HCTll6 16+／+)和 p53野生型细胞(HCTl HCTll6 诱导的凋亡变得敏感，这说明DJ．1抑制TRAIL凋亡信号通路不依赖于p53。当 DJ．1在细胞不依赖TRAIL刺激直接产生活化型caspase．8之后不再能够保护细 胞，表明DJ．1在TRAIL凋亡信号通路中位于活化型caspase．8的上游。进一步 的研究结果显示DJ．1并不能影响4种TRAIL受体在细胞内的水平。结合实验证 66P 明了DJ．1能够跟TRAIL凋亡信号通路中的衔接蛋白FADD结合，并且由于L1 错误地定位于线粒体而丧失了与胞浆中FADD结合和保护细胞的作用。 effector N端的死亡效应结构域(death GST-pulldown结果显示，DJ．1结合于FADD 摘要 体外竞争性结合和细胞水平的竞争性免疫共沉淀实验结果都证明了DJ．1能够通 亡。 综上所述，本论文探讨了DJ．1抑制TRAIL凋亡信号通路，并对DJ．1参与帕 金森病和癌症的发生提供了一个分子机制上的解释。 关键词：帕金森病DJ一1TRAILFADD DISC凋亡 caspase．8 II ABSTRACT ABSTRACT mostcommon diseaselinked Parkinson’Sdiseaseisoneofthe neurodegenerative to toAlzheimersdisease．Itis characterizedby only clinically age，second