新的雌激素受体ER)相关核分子ERRF对ER阳性乳腺癌细胞生长的调节作用及其分子机制研究.pdf

摘要 摘要 乳腺癌目前是在大城市中生活的女性中发病率最高的恶性肿瘤之一，其致 死率也比较高。近年来，随着生活水平的提高、生活方式的改变，我国女性患 者中乳腺癌的发病率逐年上升，并且其发病年龄有年轻化的趋势，严重危害我 国广大女性的身心健康。因此，深入研究乳腺癌发生发展过程中的遗传改变， 阐明乳腺癌的发病主因及发病机理，开发出针对乳腺癌的特异性诊断和预防分 子标志物以及治疗靶分子有助于提高乳腺癌的防治，减少患者的痛苦，具有重 要的现实意义。雌激素及雌激素受体a(ER)信号通路在正常乳腺上皮细胞分 化的过程中发挥着重要作用，但同时也是乳腺癌细胞的增殖所需要的。ER功能 怎样从正常细胞中的促分化转化为癌细胞中的促增殖，至今也还不清楚。 新的哺乳动物基因。该基因编码一个含有169个氨基酸的蛋白，但其功能尚不 清楚。2006年，Sjoblom等人在11例乳腺癌中检测到该基因的两个错义突变， 的作用。在此假说的指导下，我们检测了ERRF在乳腺癌的体细胞突变和在 mRNA和蛋白水平的表达，并将表达的变化与乳腺癌的临床病理特点做了相关 分析。另外，我们还分析了ERRF在细胞增殖和肿瘤形成过程中的作用，并探 索了ERRF的作用机制。 我们的结果显示，在79例乳腺癌样品中，包括31株乳腺癌细胞系和48例 乳腺癌临床样本，仅有HCCl395细胞系具有一个突变(该突变与文献报道的 结果相同)。另外，这些肿瘤样品含有四个单核苷酸多态性位点(SNPs)。因 此，ERRF在乳腺癌中很少发生突变。ERRFmRNA在永生化的乳腺上皮细胞系 表达，而在绝大部分的雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系(11／12，92％)中有不 同程度的表达。在45例乳腺癌临床样本中，ERRF在17例中的表达有所下 调，在14例中表达不变，在另外14例中则有表达的上调。统计学分析显示， test，P= I 摘要 受体(PR)呈正相关，与人表皮生长因子受体2(HER2)则呈负相关。另外， ERRF的高表达与患者的良好预后相关。利用RNA干扰技术在ER阳性的乳腺 癌细胞系中对ERRF的表达进行干扰，显著抑制了乳腺癌细胞在体外的增殖以 及在裸鼠体内的致瘤能力。为了进一步研究ERRF在乳腺癌发生和发展过程中 与雌激素受体之间存在的关系，我们改变了雌激素受体信号通路，对ERRF的 应答做了分析。同时也分析了ERRF的表达干扰对雌激素受体的影响。当雌激 素及其受体信号通路活性降低时，ERRF的表达上调；当干扰ERRF表达时， ER的mRNA表达没有变化，但其蛋白表达则降低。我们还采用酵母双杂交技 研究ERRF在乳腺癌发生和发展过程中的作用奠定了基础。 上述结果提示，ERRF是一个新的与雌激素受体显著相关的基因(我们在 相关结果基础上将其命名为雌激素受体相关因子，ER-relatedfactor,EI心)， 在雌激素受体调节乳腺癌细胞的增殖过程中，发挥着重要作用。 关键词：ERRF，Clorf64，雌激素受体(ER)，HER2，乳腺癌 Ⅱ Abstract Abstract in Breastcancerisaconlnlon thataffects one malignancy approximatelyeight womentheir is moreandmorecommomin 1ifetime．It during becoming China,which bedueto andmore