病理性心肌肥大酸化调控机制研究.pdf

中文摘要 中文摘要 cardiac 背景：病理性心肌肥大(Panl010西calhyper昀phy，PCH)是许多人 类心血管疾病和死亡的预示病症。它是许多心血管疾病如高血压、心肌梗死、 心脏瓣膜病、心肌病和糖尿病的典型病理阶段。PCH的典型特征是蛋白质合成 增加，心肌细胞体积增大，肌小节重构和某些特定的胚胎基因表达。参与调控 l(in硒e kinaSe 着严格的磷酸化调控。CaMⅪI(Ca2+／calmodulin II)、PKD(protein 酸化和去磷酸化构成一个动态平衡。本研究对PI①、C蝴KIl6以及PPl磷酸酶 在PCH中调控作用进行了系统全面的分析，旨在研究蛋白激酶和磷酸酶如何调 控失常诱导PCH形成。 II)诱导 n撕uretic 新生大鼠心肌细胞，以心肌细胞是否增大，胚胎基因(撕al factor， ANF：D．myosinheaVychain，D．MHC)表达是否上调等指标判断PCH是否形成。 PCR、westenlblot、 应用RNA干扰或抑制剂抑制基因表达，综合运用Real．time 免疫荧光技术、NFA-T-lucif旨嬲e探讨基因功能。 中均发挥重要作用。(2)不同的Pl①亚型受不同的病理性刺激激活，参与不同 的PCH形成信号通路调控。PKDl和PI①3共同参与p．肾上腺素受体激活诱导 信号通路活性上调，促进PCH形成，而Pl①3则是通过促进NFAT入核和基因 factor 表达，上调NFAT转录活性，调控MEF2、卜№呓．5(NK觚ily of仃a11S嘶ption 受肾素．血管紧张素系统激活，介导心肌肥大基因上调，促进心肌细胞增大。此 外，Pl①2与L-型钙离子通道亚基存在相互作用，因此它很可能在L．型钙离子 通道相关的心血管疾病中起重要调控作用。(4)在Iso诱导的PCH形成过程中 中文摘要 形成。(5)I．1通过调控B．肾上腺素受体激活的信号通路促进心肌肥大形成。L- 型钙离子通道诱导的PCH依赖于I．1的参与，沉默I．1阻止L．型钙离子通道诱 导HDAC去磷酸化入核。因此I．1主要通过介导L．型钙离子通道诱导 HDACS／MEF2信号通路活性上调方式调控D．肾上腺素受体激活诱导的PCH形 成过程。 结论：多个磷酸化激酶和磷酸酶组成的一个复杂的调控网络，磷酸化和去 磷酸化构成一个动态平衡，这种动态平衡对维持心脏的功能具有重要意义，心 肌细胞中磷酸化调控异常可导致心肌肥大。在PCH形成过程中，蛋白激酶和蛋 白激酶之间以及蛋白激酶不同亚型之间相互作用选择性调控不同的信号通路。 6A和PI①3很可能成为新的PHC和心衰的治疗靶点。 关键词：病理性心肌肥大，信号转导，磷酸化调控，蛋白激酶，磷酸酶 n Abstract AbStract cardiac a of Introduction：Pamolo舀cmhype】rtrophy(PCH)ism句orpredictor humallcardioVascular