磷酸化热休克蛋27与肿瘤细胞TRAIL耐受的分子机制的研究.pdfVIP

摘要 摘要 HSP27是小热休克蛋白家族的一个重要成员，其生理功能主要包括保护细 胞免受各种应激因素如自由基、高温、缺血和毒性物质的损伤，促进蛋白质的 正确折叠、组装，参与细胞的增值、分化及细胞凋亡的信号调节等。以往对 HSP27的研究侧重于HSP27蛋白本身对细胞凋亡信号通路的调控，而其磷酸化 状态在细胞凋亡过程中的细胞保护作用研究较少。本课题对磷酸化HSP27在肿 瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Ⅱ认IL)诱发的促存活信号通路中的作用进行 了研究。 TRAIL是肿瘤坏死细胞因子家族成员之一，因为它能够选择性诱导多种肿 瘤细胞凋亡，而对动物模型中大部分正常细胞没有损伤，在癌症治疗方面有着 非常广阔的应用前景。但是TRAIL应用临床时发现相当数量的肿瘤患者对 治疗的关键。在本研究中，我们发现了磷酸化形式的HSP27在TRAIL激活的 信号通路中的重要地位。1)运用特异性抑制剂KRIBB3或利用RNA干扰手段 凋亡特征性形态改变，multicaspase活性增强，细胞凋亡率增加，凋亡蛋白切割 78／82A非磷酸化位点突变体证明HSP27的丝氨酸78／82位点发挥着关键作用。 方式形成复合体并引导Sm定位于细胞膜内侧，另一方面磷酸化的HSP27通过 的相互作用，使TRAIL信号更易于向促存活信号通路传递。 综上所述，本研究首次揭示了磷酸化HSP27作为细胞保护因子参与调节 号级联的新的作用机制。这些结果将为研究临床肿瘤治疗中TRAIL耐药性形成 的分子机制，扩大TRAIL应用范围，降低使用剂量提供科学依据。 关键词：热休克蛋白27；肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；细胞凋亡； Src：Akt：ERK：信号转导 Abstract Themolecularmechanismof HSP27 phosphorylated intumorcells involvedTRAILresistance Abstract thesmall indifferent Heatshock 27isamemberof family protein Hsp expressed heat and adultcell additiontoits functionin shockother types．In protective conditionsof hasbeenlinkedtodifferent stress，HSP27 signalingpathwaysregulating as criticalcellularfunctionssuch growth andactin the focusedonthe role studies polymerization．Most．ofprevious regulatory ofHSP27 itselfin signaling protective protein apoptosis pathways．However，