磺丙基醚-β-环糊精制备及其对氟康唑包合作用研究.pdf

Master Dissertation of Chongqing University Study on the Synthesis of sulfopropyl ether β-cyclodextrin and their inclusion compound with Fluconazole Master Candidate: Song AiJing Supervisor: Prof. Wang Jianhua Major: Medicinal Chemistry College of Bioengineering Chongqing University Oct. 2007 摘 要 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定，其稳定性对保证制剂安全有 效是非常重要的。药物溶解度的大小直接影响药物在体内的溶出和生物利用度， 严重影响浓度依赖型药物的临床疗效。因此，增加不稳定药物的稳定性以及改善 难溶性药物的溶解性已经引起人们的广泛关注，成为药剂学研究的重要课题之一。 包合物在药剂研究领域很活跃，在 20 世纪 50 年代研究人员已经认识到包合物对 药物的性质有影响，如包合物增加药物溶解度和稳定性、影响药物在体内的吸收、 分布，起效时间等。近年来，人们注意到 CD 对药物具有包合作用，能与药物形成 药物-环糊精包合物，以此改善药物溶解性，提高药物稳定性等。目前应用最广泛 的环糊精是 β-CD 。但是，β-CD 溶解性不好；同时，在应用过程中发现有较大的 肾毒性和溶血作用等，从而限制了其应用。因此，基于溶解度、易于包合性和用 药安全性方面的考虑，有必要对 β-CD 进行修饰与改造。本文从对 β-CD 的修饰出 发，合成了一类高水溶性 β-CD 衍生物――SPE-β-CD，通过对氟康唑（Flu ）的包 合作用，研究该 β-CD 衍生物的优异性能。实验研究内容和结果如下： ① 本文以 β-CD 和 1,3-丙烷磺内酯为主要原料，通过选择反应条件，实现了 对 β-CD 上特定位置羟基（-OH ）的取代，以及产物取代度 DS 的控制，制备了 3 种不同 DS 的 SPE-β-CD 。采用葡聚糖凝胶柱层析和膜分离两种方法分离、纯化反 1 13 应液，最后通过低温冷冻干燥得到产品。通过红外光谱法、 H 核磁共振谱法、 C 核磁共振谱法、电喷雾质谱法和元素分析法定性、定量鉴定 SPE-β-CD 。结果表明， 本文所用的合成方法能实现对 β-CD 中C-6 位-OH 的选择性取代，较好地控制了产 物的 DS 。 ② 采用连续浓度梯度法确定氟康唑与各类环糊精的包合摩尔比，用超声波法 分别制备了 Flu-β-CD、Flu-HP-β-CD、Flu-M-β-CD 和 Flu-SPE7-β-CD 四种包合物， 通过收率、含药量、包封率和溶出度四个方面，其中，以包峰率和溶出度为主要 评价标准，评价四种环糊精对 Flu 的包合性能，实验结果表明四种CD 对 Flu 的包 合性能依次为：SPE -β-CDM-β-CDHP-β-CDβ-CD 。本文通过向 β-CD 的葡萄糖 7 环上引入带负电荷的磺丙基（-CH -CH -CH -SO - ）实现对 β-CD 的修饰，从而实 2 2 2 3 现了对微溶性药物――氟康唑的包合。 ③ 分别测定了 Flu 与 β-CD、HP-β-CD、M-β-CD 和 SPE7-β-CD 在 25 ℃、37℃ 和 45 ℃三种温度下的相溶解度数据。结果表明，与 β-CD、HP-β-CD、M-β-CD 和 SPE -β-CD 发生包合后，Flu 的溶解度均得到较好的提高。其中，以 SPE -β-CD 对 7