索拉非尼抑制自然杀伤细胞(NK)促肝癌转移的机制和干预的实验的研究.pdf

复旦大学博士论文 IIIIIl lIIIIIIIIIIIIIIIIIIIll驴 Y2700472 目录 中文摘要……………………………………………………l 英文摘要……………………………………………………5 引言………………………………………………………10 正文………………………………………………………12 第一部分Sorafenib预处理小鼠诱导其肝癌生长转移潜能增强……．．12 第二部分Sorafenib抑制NK细胞免疫介导其促转移负面作用……．．20 机制…………………………………………………．36 第四部分联合中药小复方“松友饮”干预及机制研究……………46 结论………………………………………………………65 参考文献…………………………………………………．．66 文献综述…………………………………………………．．72 附件………………………………………………………8l 致谢………………………………………………………82 万方数据 复旦大学博士论文 中文摘要 中文摘要 原发性肝细胞癌(HCC)是临床常见恶性肿瘤，目前手术切除仍是最有效的治疗 方法，然而大部分患者就诊时失去手术切除机会，而非手术姑息性治疗方法，包 括经导管动脉内化疗栓塞(TACE)、射频消融、放射治疗等，疗效均不满意。分 子靶向药物的应用是近年肿瘤领域的突破性进展，sorafenib是目前唯一经Ⅲ期临 床试验证实疗效并被FDA批准用于晚期肝癌患者的小分子蛋白激酶抑制剂。然 sorafenib治疗组生存期仅延长了不足3个月。另一方面，大量研究报道了分子靶 向药物治疗肿瘤的负面作用，包括直接和间接的促肿瘤侵袭转移及抑制肿瘤免疫 的不利影响。我们前期研究发现，小剂量sorafenib可直接作用于肝癌细胞本身 下调抑癌基因HTATIP2的表达，诱导EMT，增加肝癌细胞的侵袭及转移能力。 小分子靶向药物还可能影响机体的抗肿瘤免疫功能。是否sorafenib同样可作用 于机体免疫功能从而影响其疗效需要进一步探讨。 本文用一种预处理模型即先用sorafenib预处理小鼠，然后接种肿瘤，观察其 对肿瘤生长转移能力的影响，并从机体免疫中的自然杀伤细胞(NK)方面探讨其 治疗肝癌可能的不足之处，并探索提高疗效的途径。 1．Sorafenib预处理小鼠诱导其肝癌生长转移潜能增强 我们首先对无瘤裸小鼠经sorafenib预处理两周后停药，然后接种各种肝癌模 型，观察肿瘤的生长、转移及裸小鼠生存情况，这样可以最大程度体现sorafenib 对裸小鼠造成的体内效应对肿瘤生物学功能的影响。结果显示裸小鼠经sorafenib 预处理(30mg瓜g，60mg／kg2周)后皮下成HCCLM3肿瘤生长速度加速，肿瘤体 积及重量增加；sorafenib预处理(60mg／kg 2周)后裸鼠经尾静脉注射HepG2．GFP 肝癌细胞后肺转移(肺转移灶体积／总肺体积)增加，荷瘤裸小鼠生存期明显缩 2周)后裸鼠肝脏原位成LM3．RFP肿瘤，原位瘤无 短；sorafenib预处理(60mg／kg 明显改变，但肺转移数目明显增多。 2周) 为进一步在免疫正常小鼠中验证此现象，sorafenib预处理(60mg／kg 形成能力(肺转移灶体积／总肺体积)较对照组明显增强。 万方数据 复旦大学博士论文