Akt与心血管疾病.docVIP

Akt与心血管疾病 ??? 目前心脑血管疾病发病率及死亡率居全球首位，正严重威胁人类健康。由此心脏病学专家及临床工作者十分重视对心脑血管疾病的研究。近年来，从分子生物水平入手对心血管疾病发病机制研究已经取得很大成就。其中细胞信号转导通路备受关注，Akt作为信号网络的中枢环节，对细胞增殖、分化和存活起到重要作用，与动脉粥样硬化、糖尿病及癌症等疾病密切相关。本文就针对Akt在心血管疾病中的作用做一阐述。??? 一、Akt信号通路??? 1. Akt结构与分子基础：Akt是一种原癌基因，属丝氨酸/苏氨酸激酶，相对分子质量为60 kD。早在1977年，Staal及同事就在患自发性淋巴瘤的小鼠身上得到转化鼠白血病病毒Akt序列，此后研究人员又发现了人类同源Akt。目前在哺乳动物中有三种形式Akt，即Akt1、Akt2和Akt3，由于C-Akt和V-Akt 基因均能编码PKB（protein kinase B）蛋白，又称蛋白激酶B，即PKBα、PKBβ、PKBγ，它们有85%的序列相似性，属于AGC蛋白激酶家族。Akt蛋白约由480个氨基酸组成，从 N端到C端依次为PH结构域、催化结构域和调节结构域，参与Akt活化表达，如Akt1的PH结构域与位于质膜磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）结合募集到质膜上，继而催化结构域中Thr308和 Ser473位点发生磷酸化。Akt在各种组织中广泛表达，Akt1在大多数组织中表达，Akt2主要在肝、肾、心脏和骨骼肌等胰岛素效应组织中表达，而Akt3则在睾丸和脑组织中表达。Akt翻译后修饰亚细胞定位等方面也存在不同。C-Akt多在胞质表达，不具有致癌性；V-Akt 30%位于胞质，40%转位到胞膜，只有30%在胞核表达，具有致癌性。??? 2. Akt信号通路途径及其调控：Akt活化主要有两种调控方式：其一是依赖PI3K方式，这是上游调控Akt的主要方式，也是目前研究较多Akt信号通路。PI3K能合成4种3′-磷酸肌醇：3-一磷酸肌醇[PI（3）P]、3，4-二磷酸肌醇[PI（3，4）P2]、3，5-二磷酸肌醇[PI（3，5）P2]和3，4，5-三磷酸肌醇[PI（3，4，5）P3]，其中PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3部分激活Akt。静止细胞Akt大多在胞浆，与膜上PIP3结合活化，继而在胞质和胞核中表达，起到调控作用。PI3K阻滞剂LY294002和Wortmannin可阻止此信号通道，下调Akt活性[2]。Akt抑制接受负性因子PTEN和SHIP调控，它们具有PI3K活性，分别将PI（3，4，5）P3去磷酸化为PI（4，5）P2和PI（3，4）P2，抑制Akt活化，阻断下游信号传导。另一种是非依赖PI3K方式，Akt不一定要转到膜上才能磷酸化，可以不依赖于PI3K磷酸化Akt Thr308和Ser473外的其他位点，这些独立位点的磷酸化对Akt的完全激活同样具有重要意义。如蛋白激酶CK2能不依赖PI3K磷酸化Akt的Ser129位点，上调Akt活性，并且该位点磷酸化对Akt完全活化起到重要作用。Akt底物较多，包括BAD、FOX家族、糖原合成酶激酶（GSK3）、Iκ-B激酶（IKK）、caspase 9等，调节血糖、脂肪、蛋白质等三大物质代谢，对细胞增殖、分化和存活起到重要作用（图1）。??? 二、Akt通路对心血管系统的作用??? 1. 介导细胞存活和凋亡：多项研究证实Akt在细胞周期调节、细胞存活、细胞代谢及转录调控等多种生物学反应中发挥作用。以PI3K/Akt通路为例，磷酸化Akt作用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可刺激细胞生长；Akt抑制BAD、caspase 9表达，而BAD和caspase 9是促细胞衰老凋亡的重要因子；同时Akt还可磷酸化一系列核因子如IKK诱导NF-κB释放，调控转录。糖原合成酶激酶（GSK3β）是发现的第一个Akt底物，Akt使GSK3β磷酸化转化成无活性形式，诱导糖原合成及cyclin D积聚，促进细胞增殖。细胞程序化死亡即为凋亡，近年来，多种动物模型基因分析已经从分子水平深入研究了其机制。如凋亡衰老细胞可能存在DNA损伤积聚，促使氧化应激产物（ROS）增加，线粒体功能障碍，端粒酶活性降低，而Akt基因突变均可使这一系列改变。Doshida等证实Akt通过P53/P21途径下调端粒酶活性致使端粒缩短，端粒缩短到一定程度导致细胞凋亡衰老。在胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF-1）/Akt信号通路中，有报道认为Akt活化能诱导哺乳动物细胞的分化和存活，促使肿瘤发生。但是最近一些对线虫到大鼠多器官细胞寿命研究显示，Akt激活诱导细胞衰老，并且认为构成性激活Akt磷酸化下游Daf-16及FOXO3分子，使其钝化，进一步增加P53及P21表达，诱导