FDA药物相互作用研究指南(草案)2006版解读.pdfVIP

2008 ·50· InternationalJournatPharmaceuticalResearch of Feb；35(1) ‘‘≯。‘‘‘；，。。‘‘；，”‘宁¨宁‘‘宁一 编 译 ·争··}··争··争·夺··{，· FDA药物相互作用研究指南【草案)2006版解读 刘治军1，傅得兴1，汤光2 (1．卫生部北京医院药学部临床药理室，北京100730；2．首都医科大学附属友谊医院，北京100050) 同发布了“药物相互作用研究——实验设计、数据分析及其在剂量调整和处方标签中的应用(草 案)”的指南(以下简称指南)，为新药和新生物制品的研发者提供了药物代谢和药物转运方面的体 内、体外相互作用研究规范。本文结合作者的工作经验，对指南进行解读，供新药开发人员和从事 药物相互作用研究的l临床药理工作者参考。 关键词：药物相互作用；指南；细胞色素P450酶系；P糖蛋白 FDA于2006年9月发表了关于药物相互作用 研究指南，内容涉及药物相互作用研究的全过程，包 诱导的。CYP3A对所有已知的诱导剂都很敏感，因 括实验设计、研究人群或体外研究用细胞、微粒体、 探针底物、抑制剂、诱导剂的选择、观察指标、样本量 和数据统计分析等。除代谢性药物相互作用外，本 版指南对P一糖蛋白(P．gP)介导的药物相互作用的 体外实验显示受试药物对CYP3A没有诱导作用，那 1999年的指 研究方法给予了详细的指导。与FDA 么就可以免做对CYP2C和CYP2B的诱导研究。 南相比，增加了P—gP相关的药物相互作用体内体外 研究的详细指导。 3体内药物相互作用实验设计 3．1实验设计 1 药物相互作用研究的背景知识 体内药物相互作用研究通常设计为比较底物 包括细胞色素t450(CYP)酶在内的多个药物 (S)浓度在有和没有作用药物(I)时的变化情况。 代谢酶都能被联用的药物所抑制或诱导，从而导致 根据具体的研究需要和临床目标，有多种药物相互 药物浓度发生巨大改变，影响其安全性和有效性。 作用研究方法可供选择：随机交叉法(如先服用S 同时药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越 后服用S+I组和先服用S+I后服用S组)，或单次 多的关注，如P-gp、有机阴离子转运蛋白(OAT)等， 序交叉法(总是先服用S后服用S+I，或者相反)， 表1列出了一些人类主要的转运蛋白和已知的底 或平行设计(一组服用S，另一组服用S+I)。 物、抑制剂和诱导剂。 设计方案时注意：(1)如果实验需要达到稳态 血药浓度而底物或作用药物和(或)其代谢物的半 2药物相互作用研究的一般策略 衰期较长。此时不能采用额外给予一个负荷剂量的 图1是根据体外代谢、抑制和诱导实验的结果 方法加快达到稳态，但可以考虑特殊的实验设计，比 以及体内代谢实验数据确定体内相互作用研究必要 如选择单次序交叉法或者平行设计法，而不是随机 性的流程图。 交叉法；(2)如果作用药物是一个快速可逆的抑制 目前研究尚未发现C