第八讲 生殖毒性及研究-PDF.pdf

第八讲 生殖发育毒性及其 试验与评价方法 第⼀节 概　述 Ø 哺乳动物的生育繁殖过程 Ø 外源化学物对生殖发育的影响 Ø 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作 用的特点 2 哺乳动物的生育繁殖过程 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞 发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞 受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着 床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器 官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。 3 连续、完整的生殖发育过程的六个阶段 A.从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子 的发育与成熟、交配行为、受精。 B.从受孕到着床 ：检查成年雌性生殖功能 、胚胎着床前 发育、着床。 C.从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、肧体发育 、主要器官形成。 D.从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体 的发育与生长、器官的发育与生长。 E.从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外 生活的适应性、断乳前的发育与生长。 F.从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生 活的适应、达到完全的性功能。 4 外源化学物对生殖发育的影响 Ø 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 Ø 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 Ø 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。 5 外源化学物对生殖发育损害作 用的特点 Ø 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感； Ø 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广 泛和深远。不仅直接涉及雌雄两性个体，同时 还对其第二代甚至以后世代的个体产生影响。 6 第二节 生殖毒性及其评定 Ø 生殖毒理学历史 Ø 生殖毒性 Ø 生殖毒性的评价方法 7 生殖毒理学历史 Ø 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间 服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器 男性化畸形 。 Ø 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后 出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 Ø 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生 殖危害的关系至今仍不清楚 。 8 Ø  过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难 事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药 的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分 泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖 内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指 南的问世。 9 生殖毒性表现 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失 经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能 力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎 缩或坏死，精子数目减少。 10 对雄性生殖系统的毒作用 直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸的毒性 继发性的影响精子发生 对精子发生 改变下丘脑-垂体功能 的有害作用 直接影响睾丸细胞功能 精子生成障碍 性欲异常，丧失生育能力 引起生殖细胞突变，造成可遗传损害 11 对雌性生殖系统的毒作用