第九章突变、修复与重组-精.pptVIP

第九章　突变、修复与重组 根据对基因功能的影响 功能获得突变（gain of function mutation): 使基因功能增强或不受抑制的突变。 DNA复制错误 遗传物质是DNA,DNA复制是半保留复制,如果发生错误,引起碱基替换(base substitution), 造成DNA遗传信息的改变。从而导致基因突变。 诱发突变的分子基础 　诱变剂可以取代碱基，改变碱基或破坏碱基，使DNA发生错配，而引起基因突变。 2. 脱氨剂 (Deamination agents） 　　黄曲霉素B1(AFB1)：霉变的花生等食物中含有大量的AFB1 ，AFB1是一种强致癌剂。可在G的N-T位形成一个加成复合物即产生无嘌呤位点，使GC颠换为T-A，引起基因突变。可导致肝癌。 　 增变基因（mutator gene）： 　　　　突变后可使整个基因组中的突变率明显上升　 　　　　的基因。 核苷酸切除修复（2） 六 重组修复 1.概念: 通过对DNA的复制和同源链的重组，来完成对损伤部位的修复，又称复制后修复。 2.特点: ① 修复过程伴随DNA的复制和重组； ② 仅修复新合成的不完整的单链，原先的损伤单链仍然保留； ③部分重组蛋白的精确性差，修复的出错率较高。 3.重组修复过程： (1)复制：以损伤单链为模板复制时，越过损伤部位，对应位点留下缺口；未损伤单链复制成完整双链。 (2)重组：缺口单链与完整同源单链重组，缺口转移到完整链，使损伤单链的互补链完整，损伤单链仍然保留。 (3)再合成：转移后的缺口以新互补链为模板聚合补齐。 七 SOS修复 1. 概念：是在DNA分子受损伤的范围较大而且复制受到抑制时出现的一种应急修复作用。 2. 过程 ①当DNA损伤较大时(如产生很多的T=T)，正常的DNA多聚酶复制到损伤位点时，其活性受到抑制； ②短暂抑制后产生一种新的DNA多聚酶，催化损伤部位DNA的复制，由于新的DNA多聚酶的修复校正功能较低，新合成的碱基错配频率较高，易引起突变。 3.特点： ①修复系统需要在DNA分子受损伤的范围较大而且复制受到抑制时才能够启动。 ②修复系统对错配碱基的修复校正功能低下，从而增加突变的频率。 ③在紧急情况下，细胞通过一定水平的变异来换取细胞的幸存，有利于细胞逃生。 4.SOS系统的启动： 通过操纵子(结构基因、启动子、操纵基因、调节基因)来实现： A. SOS基因：recA基因、UvrA、UvrB、UmuC等，也称din基因 (damage inducible gene)，为操纵子的结构基因； B. lex基因：阻遏蛋白基因，正常情况下结合在操纵基因上； C. recA基因：重组蛋白基因，应急状态下启动蛋白质水解酶活性，水解阻遏蛋白，使din基因高效表达，从而启动SOS修复系统。 DNA损伤和修复的生物学意义 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 遗传性大肠癌(Hereditary nonpolyposis colon cancer；HNPCC) 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性连锁遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 着色性干皮病患儿脸部 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 遗传性大肠癌中错配修复基因突变的概率 MSH2 ~30% MLH1 ~30% PMS1 (rare) PMS2 (rare) MSH6 (rare) Unknown ~30% Sporadic Familial HNPCC FAP Rare CRC syndromes Liu B et al. Nat Med 2:169, 1996 第三节：重组 同源重组 位点特异性重组 转座重组 同源遗传重组 Holliday模型 断裂 交