22q11-12基因XBP1和ZDHHC8和精神分裂症在汉族人群中的连锁不平衡分析.pdf

XBP7＆ZDHHC8与精神分裂症 22ql1—12基因朋妒-，和ZD删与精神分裂症在汉族人群中的 连锁不平衡分析 捅姜 181500)是以基本个性改变，思维、情感以 精神分裂症(Schizophrenia，MIM 及行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类精神疾病。该疾病是虽 常见的精神疾病之一，在全世界各个人群中普遍存在，发病率均在1％左右。对精 神分裂症患者家庭及亲属的流行病学调查，显示出该疾病具有很高的可遗传性。根 据当前的研究认识，精神分裂症的发生被认为是在环境因素影响下，多个中至微效 基因协同作用的结果。精神分裂症在亲代问的传递不遵循简单的盂德尔遗传模式。 目前，该疾病的遗传模式被普遍认为是一种多基因的叠加或者相乘效应。每个基因 仅仅贡献中等至微弱的疾病风险，而且各个基因相互之间存在协同和(或)修饰作 用。而遗传异质性的普遍存在，使疾病的遗传结构显得更加复杂。 在遗传学水平上对其发病机理的研究首先是通过连锁分析和连锁不平衡(关 联)分析定位相关的候选基因。尽管由于复杂疾病基因只有中等至微弱效应的特 点，连锁分析的效力显著降低，但是全基因组连锁分析仍然提示了多个与精神分裂 症相关的染色体区域。从最近几年开始，在连锁分析结果提示的染色体区域进行系 统的连锁不平衡分析来寻找候选基因，是精神分裂症遗传学的主要研究策略。 从神经生物学角度看，精神分裂症被视为一种神经发育性疾病，患者的神经系 统在突触可塑性以及皮层微循环(corticalmicrocircuit)的发育与稳定性存在异常或 触传递尤其引人瞩目，多个候选基因的表达产物参与了这个信号通路。而DA(多 巴胺)能与GABA(Y一氨基丁酸)能信号传递是另外两个重要的通路。 复杂疾病的连锁不平衡分析结果的复杂性，如同连锁分析很低的可重现性，令 人困惑。对于同一个染色体区域或者基因，连锁不平衡分析的结果在不同(人群 的)研究之间存在不同程度的差异。因此．连锁不平衡分析的阳性结果在不同人群 中的重复实验十分必要。中国汉族人群是世界上最具代表性的人群之一。我们对一 XBPl＆ZDHHC8与精神分裂症 些感兴趣的基因在汉族人群中开展精神分裂症的连锁不平衡(关联)分析，具有理 论价值和现实意义。 在本论文中，我们一共叙述了3个基因与精神分裂症的连锁不平衡分析。它们 1基因ZDHHC8。本论文 分别是2q13—14基因RTN4，22q12基因XBPl阻及22ql 的重点在于22ql 充分的精神分裂症相关区域之一。XBPl被报道是双向情感障碍的候选基因。精神 分裂症与双向情感障碍在众多方面具有相似性，可能共享一些遗传因子尤其是 3上的基因，因此我们选择了XBPl作为研究对象。我们的数掘给“表型相近 22qll一1 的复杂疾病共享某些遗传因子”的假说提供了支持证据。有意思的是，XBPl基因对 精神分裂症的风险表现出性别特异性。 l是一直以来最受关注的精神分裂症相关区域，而ZDHHC8基因更是坐落 22q1 生子(48％)，强烈提示了该区域对疾病发生的重要性。自2002年以来，美国洛克 1做了详细的研究和报道。他们运用 菲勒大学的M．Karayiorgou实验室陆续对22ql 连锁不平衡定位的策略，在传递不平衡检测(TDT)中详细研究了这个区域的遗传 多念性与精神分裂症的关系。他们分别发现了PRODH2(脯氨酸脱氢酶)基因和 显示，rsl75174是影响该基因剪切从而导致基因表达改变的一个功能性位点。令人 好奇的是，随后的小鼠模型研究暗示ZDHHC8是谷氨酸能信号传递通路上起重要 作用的棕榈酰转移酶。 在原始报道的提示下，我们在来自上海地区的中国汉族人群中进行了病例一对照 分析和传递不平衡检测。两步连锁不平衡分析基于同一人群和完全一致的实验检测 手段，统一的证据支持了ZDHHC8基因与精神分裂症的关联。TDT数据说明了病 例一对照