可生物降解的注射植入型rac-KET控释给药系统体内外立体选择性释放的研究.pdfVIP

释放系统豹释药特性，鸯最终的铋新涮裁研究提供依据。本项蠢静研究成功可 为科学设计生物降解鬻长效手性药物翻帮的处方，加强有效对映俸的控制释放， 增加有效对映体生物利用度和降低毒住，提供理论与实验依据。 ～、珂生物降怨的注射植入型rac-KET控释绘药系统购剃瓤学研究 在已有生杨洚解PLGA锾嫁研究韵基确上，通过对PLGA中醴与∞不阊院 例的筛选，不葡PLGA浓度对药物释放速率豹评价，||；：【及PEG400对药物突释的 影响等的考察，认为PLGA可以作为新颖控释给药系统——Trac—I(ET注射植入型 控释给药系统的骨架。该生物降解型植入剂为溶液制剂，具有在水性介质中形 成骨架型凝胶的特点。通过系统研究，成功制餐了该长效控释剑刹；建立了专 属性强的rac-KET控释给药系统的含爨测定方法。含量测定的方法学考察结果 曼示：空妇骥辩不干扰剑剡载测定；在2．O捧g／ml～12．O》g／ml鳃浓度莲鬓蠹， 符合线性凝求；嵩孛低三令浓度静回牧率试验结栗为99．0～100．潞。袭弱新建 立静经强流提取多骤韵测定方法适用予植入嗣的含量溺定。嗣时，由予植入剂 的药物释放要求维持眈较长的时间，针对制剂在水性介质中形成凝胶的特点， 建立了体外释放度试验模型和释放度的测定方法。 rac-KET控释绘药系统的体夕}释放磅究表盟，不阅莼物浓度的檀入剡秘添 艇不月量驰PEG400熊傻药物到达缓慢释效黪爨静，馨础均太子3e天，其孛 KET浓度为10％翡穗入麓，其蕈舯舞太子60夭。羰首疆释放鬟(戳考察突释效应) 帮维持药耪释放时闻对褴入帮透行评价， 5％药物浓度制剂中适量添加 PEG400，可l冀减小植入剂的突释效应，但对延长药物释放时间基本无作用。5 植入剂基本可劐达降低首瞬突释效应的目的。从不同药物浓度对楗入剂的嚣目 释放璧和维持药物驿救黠闽的考察结果鼹察，10％药物浓度要优予5％敷15％ 毽突释效纛比较夺，群置维持的野闯蔓持久。戳避，我稍认为lO％KET植入帮其 有汔较显蔫的延缓药物释旅的作焉。 ‘ 对目标制剂的数学模型研究结果显示，rac—KET从植入剂中释放更符合 主 站司．9争4；F=473。23，pO。001)。 二、洼射植入擞rac-KET控释绘药系统体，p对映体选择性释放研究 采用手往流动相添加帮万古霉素，戳常规的C。。ODS为色谱柱，建立了可用 于分离测定植入剩体外释放液中两个KET对映体的RP-HPLC方法。同时慰新建 立的方法进行了灵敏度、准确度、精密度、线性和专属性等的评价，认为该方 法完全逶震予体外释放液孛K默对袭体鹣分毒溅定。 通过考察不同KET浓度植入剂以及不同释放介质pH傻对植入剂的立体选择 往释放影响，认为(1)不同浓度的rac-KETPLGA植入帮(4％、7％和10％) 在pH 7。4的释放介质中均存在照著的立体选择健释放现象，其中7％制裁更显 著。(2)不同pH值的释放介质对制剂的驻体选择性也有比较大的影晌，当释放 奔质必必7．4瓣，7％rac—K雒撞入剩释放款立体选择馕大予其在蹬10。0戆 介质中释放。对映体的这种立体选择性释放特性可能与辅料PLGA的可生物降 织蛙套荚。 从数学模型研究的角度考察，7％rac-KET植入剂的S一对映体体夕}释放更符 终导致两者释放数学模黧的差异。 三、可擞物踌麓的注射攘入型rav--KEI接释绘药黎统在大甄体肉戆立体选择性 释放研究 络粟表臻：在0。03—10．O#g／ml瓣浚俸浓菠莛曩蠹莹赛驽携线性美系；绝对嚣牧 率大于77％；豳内日闻精密度小于13％；对映体的LOQ(定量限)均为 0．03豫／ml。 ， Rac—KET注糖植入裁经单次大鼠皮下给药爱，可维持骞效浓度终8耀。 25．20豫／毽l；111。13橼／ml(营逶注鬈裁；建筑溶裁熬秘，不禽辖辩)】】； 鸯普通浚莉裁穰囊(73．54day．坶／m1)。 3 Rac-KET 无法技检出。表鞠该rac-KET注射檬入翔在大鬣体内的对浚俸浓度存在驻著豹 差异。 。 Rac—KET implants组的s／R对映体比例明显小于普通注射剂组(纯溶剂配 鼠体内的对映体浓度