新型抗心绞痛药伊伐布雷定关键中间体的合成的研究.pdfVIP

摘要 伊伐布雷定(ivabradine)为首个选择性特异性矗抑制剂，是一种具有纯降 心率作用的抗心绞痛新药，由法国Servier公司研制开发。2005年11月，欧洲药 审局批准该药在欧洲27个国家上市，用于治疗对p．受体阻滞剂禁忌或不能耐受 的慢性稳定型心绞痛。临床研究显示，该药在治疗稳定性心绞痛方面具有良好的 疗效和安全性。 基】．甲基)(甲基)氨基】丙基)-7，8一二甲氧基．1，3，4，5．四氢．2H-3．苯并氮杂卓．2一酮，本 文对其两个关键中间体7，8．二甲氧基．3．(3．碘丙基)．1，3．二氢．2／／-3．苯并氮杂卓一2- 酮和1．氰基-4，5．二甲氧基苯并环丁烯的合成路线进行了探讨和研究。 以3，4．二甲氧基苯乙酸为原料，经卤化、酰化、环合、烷基化、碘取代等5 步反应合成抗心绞痛新药伊伐布雷定关键中间体7，8．二甲氧基．3．(3．碘丙基)-l，3- 二氢．2H-3．苯并氮杂卓．2．酮。五步反应总收率63．6％，产物结构经MS和1HNMR 确证。所用工艺路线减少了减压蒸馏过程，具有原料易得、操作简便、收率较高 的特点，适用于7，8．二甲氧基．3．(3．碘丙基)．1，3．二氢．2H-3．苯并氮杂卓．2．酮的放 大制备和生产。 以2．溴．4，5．二甲氧基苯甲醛为起始原料，经Knoevenagel反应、双键还原、 加热脱羧、环合等四步反应合成了抗心绞痛新药伊伐布雷定关键中间体1．氰基 一4，5．二甲氧基苯并环丁烯。四步反应总收率52．6％，产物结构经MS和1HNMR 确证，并成功培养了化合物3．(2．溴．4，5．二甲氧基苯基)．丙腈的单晶。通过实验室 自行制备液氨和氨基钠，降低了实验成本和实验危险性，并对苯炔反应历程进行 了探讨和验证。 本文成功合成了伊伐布雷定的关键中间体，并优化了各步反应条件，得出了 最佳反应条件，为伊伐布雷定的后续合成提供了便利，其合成路线国内还未见报 道，该两个中间体在国内市场将有巨大的潜能。 关键词伊伐布雷定心绞痛中间体合成 Abstract hate inthetreatmentof thefirst Ivabradine，a angina，is pure rate-loweringagent selectiveand charmalinhibitor．Itwas Servierand If specific developedby approved EMEAin launchedin27countriesof Unionto November by 2005，then European treatchronicstable in withnormalsinus havea anginapatients rhythm，who contraindicationorintoleranceforbetablockers．Clinicalstudiesshowthat efficacy ivabradinehasnicercurativeeffectand onstable safety angina． The nameofivabradine chemistry onthe of synthesis7,8一dimethoxy-3- -benzazepin一2-one．Thispaperemphasizes