光学活性间尼索地平的制备及其分析.pdfVIP

中文摘要 光学活性的间尼索地平的制备及分析 摘 要 钙离子拮抗剂类降压药由于自身的优势一直为高血压’ 治疗的一线用药，在心脑血管病预防和治疗方面日益受到人 们的重视。间尼索地平为我教研室自主研制的开发中的国家 一类新药，与尼索地平相比，光稳定性增加，且具有较高的 血管选择性，有望成为治疗高血压等心脑血管疾病的新药。 目的：建立l，4．二氢一2，6一二甲基一4一(3一硝基苯基)一3， 5一吡啶羧酸单甲酯对映体(简称：单甲酯)的手性拆分方法， 制得光学纯(S)一(+)一单甲酯和(R)。(一)一单甲酯；合成具有光学 and (3一硝基苯基)一3，5．吡啶羧酸甲基异丁基酯)。建立单甲酯 和间尼索地平对映体的高效液相色谱拆分方法和质量分析 方法，为间尼索地平对映体的药代动力学研究奠定基础。 方法：建立了1，4．二氢一2，6．二甲基一4一(3．硝基苯基) 一3，5一吡啶羧酸单甲酯的改良制备方法，由1，4一二氢．2，6一 二甲基．4一(3一硝基苯基)一3，5一吡啶羧酸二甲酯在溴化四丁 一严’ ／， 基铵催化下，经过碱性水解制得，产品总收率63％。 户、． 建立了单甲酉旨的化学拆分法，优化了反应条件：以金鸡 纳碱奎尼丁和辛可尼丁为手性拆分剂，反应温度：85。C，反 应溶剂：二甲基甲酰胺(DMF)，结晶溶剂：DMF／H20(3／2v／V)， 结晶温度：20～25℃，0．5NNaOH碱化单体酸·生物碱盐结晶， 制得(S)一(+)一单甲酯和(R)一(．)．单甲酯。 中文摘要 液相色谱直接拆分1，4．二氢．2，6一二甲基一4一(3．硝基苯基) 一3，5．吡啶二羧酸单甲酯及问尼索地平对映体的色谱分离手 段。讨论了流动相中正己烷和异丙醇含量的变化以及柱温和 流速对分离的影响；优化了实验条件：(1)单甲酯对映体的 色谱拆分条件：CHIRALPAKAD—H (250mm×4．6mm，5¨m) 色谱柱，流动相正己烷．异丙醇(90：10)，柱温25℃，流速 O．9mL-min～，检测波长236nm。(2)间尼索地平对映体的 AD—H 色谱拆分条件：CHIRALPAK (250mm×4．6mm，5“m) 色谱柱，以正己烷一异丙醇(96：4)为流动相，流速为 0．7mL·min～，柱温25℃，检测波长237nm。 结果：制得光学纯问尼索地平，ee值均大于99％。(R)一(一)一 间尼索地平和(R)一(一)一间尼索地平总收率分别为34．6％和 31．5％，奎尼丁和辛可尼丁的回收率分别为92．3％和81．0％。 R一(一)一单甲酯和S一(+)．单甲酯的平均保留时间分别为 结论：此研究成功建立了光学纯间尼索地平的制备方法 及其质量分析方法，为间尼索地平对映体的药理活性研究和 药代动力学研究奠定了基础。 关键词：间尼索地平；二氢吡啶；对映体；手性拆分： 高效液相色谱 英文摘要 and of m—nisoldipine PreparationAnalysisOptical Enantiomers ABSTRACT the