第六章 类药性质1018.ppt

一、Introduction 类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。 类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。 类药性质是药物发现的组成部分之一 结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡 药物发现中应关注的诸多性质 结构特征 氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性 物理化学性质 溶解度 渗透性 化学稳定性 生物化学性质 代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排） 药动学(PK)和毒性 清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50 化合物性质影响药物发现研究质量 溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。 从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的 开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。 生命系统中药物暴露的屏障 屏障包括生物膜、PH、代谢酶