Bcl2和CyclinE在肺癌发生及其生物学行为中的作用.pdf

·中文论著摘要· I i nE在肺癌发生及生物学行为中的作用 Bc卜2和Cyc 目 的 肺癌是一种死亡率、发病率极高的恶性肿瘤。近年来许多国家对于肺癌的控 制以及治疗投入了巨大的财力物力，但是其发病率及死亡率仍然在不断上升。2008 年11月第八个“全球肺癌关注月，世界卫生组织年鉴表明：近几年，肺癌以欧 美国家高发，在据统计的50个国家和地区中，肺癌居恶性肿瘤首位的有36个国 家和地区。而肺癌已成为中国的第一大癌，卫生部公布的(2006年城乡居民主要 死亡原因》显示，我国肺癌的调整发病率已高达61．4／10万，更令人忧虑的是， 肺癌发病率仍呈现着不断攀升的趋势，2015年，我国将成为世界第一肺癌大国。 肺癌在病理学上可分为鳞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌；按类型分为 非小细胞肺癌和小细胞肺癌。小细胞肺癌占全部的肺癌的12％15％，小细胞肺癌 是一种恶性程度很高的肿瘤，生长迅速，容易早期全身转移，而且小细胞肺癌是所 有治疗敏感的肿瘤中最难治愈的一种。 当今社会生活中健康己成为人类的第一需求。人类为征服癌症不断地进行着 努力。随着社会的发展和科技的进步，人类对机体的生长发育、遗传与进化、免 疫防御、衰老死亡等生命现象的认识有了突破性的进展，而且人类在病毒与肿瘤、 细胞分化与肿瘤、细胞周期与肿瘤、癌基因、抑癌基因、信号传导与肿瘤和新生 血管形成与肿瘤转移等方面也取得进展。目前，普遍认为不可控制的细胞增生是 恶性肿瘤的主要特征。肿瘤的恶性增生从生物学角度看主要表现在两个方面：一 方面是肿瘤细胞的不灭性即凋亡障碍；另一方面是细胞分裂的失控即细胞周期网 络调控系统的障碍，这两方面都是目前分子肿瘤学研究的热点。 凋亡障碍常有癌基因和蛋白的参与。bcl一2(B-cell lymphoma-2)基因发现 于t(14；18)染色体易位的B细胞淋巴瘤，与其他癌基因不同，bcl-2的作用是抑制 细胞的凋亡而不是促进细胞的增殖。Bcl一2蛋白通过抑制促凋亡蛋白Bax和Bak的活 性，抑制细胞凋亡。因凋亡作用的减弱不能及时清除细胞周期紊乱和具有突变倾 向的细胞，故抗凋亡蛋白的过度表达与肿瘤的发生密切相关。研究显示，多种肿 瘤细胞中有Bcl-2蛋白的表达增加。 细胞周期调控异常不仅是肿瘤发生的重要前提，而且也是促进肿瘤恶性增殖 和转移的重要因素。细胞周期有两个重要的转换点即G1／S和G2／M。在它们的转 换中都设有设有存在检查点。控制这些检查点即可以实现对细胞周期的调控。有 一些学者认为肿瘤发生的最根本的原因是这两个检查点的失控使得原本应该停止 增生的细胞或生理凋亡的细胞不停的进入细胞周期因而导致细胞的恶性增生。肿 瘤的发生是正常染色体多重损伤的复杂过程，其最终表现为细胞周期调控机制的 紊乱，分化受阻细胞表现为无限制自主的增生和分裂。细胞周期调控异常主要表 现为细胞周期时相的变化和相关调控因子——细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周 周期G1期的正性调节因子，主要参与细胞周期G1／S期转换的调控，并与其他调 inE在细胞 p53、Kip家族、CDK2、4、6等相互作用决定细胞的生存与凋亡。cycl 是启动DNA复制及进入S期的重要调节因素，而其作用与细胞中的cyclinE的表 达水平及CDK2的激酶活性密切相关。G1期的缩短，减少了细胞对生长因子的依 赖性，从而有利于肿瘤的发生。在一些研究报道中，大多数肿瘤包括肝癌、鼻咽 癌、卵巢癌、乳腺癌及胰腺癌中都有cyclinE的过度表达，并且在卵巢癌、乳腺 癌、胰腺癌中，cyclinE还被认为与肿瘤发生密切相关，并作为预示肿瘤发展的 一项独立指标。 可能是通过以下两种可能的机制参与转移：其一是cyclinE—CDK2复合物的靶蛋白 参与细胞黏附的丢失，其表现为有丝分裂相关的细胞迁移性增加；其二，最新的 研究证据表明，cyclinE基因的过度表达影响了染色体的稳定性。高水平表达的 cyclinE蛋白影,js期进程，可产生非整倍体细胞。在肾癌、胰腺癌、B一细胞淋巴 2 瘤等肿瘤的研究中，已发生转移病例的cyclinE蛋白的表达明显高于未发生转移的 病例，并与肿瘤的病理、临床分级相吻合，直接影