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细胞增殖分化异常与疾病 Disorders of Cell Proliferation and Differentitation 第一节 细胞增殖的调控异常与疾病 一、基本概念 1.细胞增殖（cell proliferation)：是指细胞分裂和再生的过程，以使信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。 2.细胞分化(cell differentitation)：指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基因差别表达。 二、细胞增殖的调控异常与疾病 （一）细胞周期的概念、分期和特点 细胞周期(cell cycle): 指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增和染色体复制。根据细胞增殖能力的不同，将机体细胞分为增殖周期细胞和非增殖周期细胞。非增殖周期细胞，又包括Go期细胞和终末分化细胞。 细胞周期的特点: (1)单向性; (2)阶段性; (3)检查点(checkpoints) ; (4)微环境影响细胞周期进程。 （二）细胞周期的调控 1.自身调控 主要受： ①周期素(cyclin) , ②周期素依赖性激酶(CDK) , ③周期素依赖性激酶抑制因子(CDI）综合调控。 Cyclin/CDK复合物 Cyclin和CDK形成复合物，激活CDK, 推动细胞周期的行进，当CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI复合体，或cyclin减少时CDK活性受到抑制，而终止周期行进。 CDK亦受Rb和P53, myc等基因的调控。 （1）周期素(cyclin) : 哺乳动物细胞中，至少有8 种 cyclin, 分三大类即G1期、S期、G2期和M期cyclin。 Cyclin/CDK复合物中，cyclin为调节亚基, CDK为催化亚基。特定期的Cyclin能激活相应CDK，作用于特定底物，驱动该期细胞前行。 （2）CDK: 一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，称CDK家族，已发现9种成员CDK1~9，其中CDK1即cdc2。CDK与浓度达到阈值的cyclin结合，形成cyclin/CDK复合物。CDK分子中的活化部位和抑制部位，需分别处于磷酸化和去磷酸化状态时，CDK才显示活性。CDK活化激酶（CAK），可使活化部位的氨基酸残基磷酸化，调控CDK活性。 2.胞外信号对细胞周期的调控： 胞外环境，包括细胞因子、激素、基质、营养条件等均影响细胞周期进程。胞外信号，包括增殖信号和抑制信号。 增殖信号，如多数肽类生长因子（GFs）等, 可促Go期细胞进入细胞周期; 抑制信号, 如TGF-?能抑制正常和肿瘤细胞生长，并将细胞阻滞于G1期。 三.细胞周期的调控异常与疾病 细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力改变（cyclin, CDK或CDI表达过高或过低）和检查机制障碍。 这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症等。 1.细胞周期调控异常与肿瘤 肿瘤细胞的生物学特征之一是恶性增殖，主要是细胞内CDK活性增高所致，而CDK活性依赖于其正调节亚基cyclin的顺序性表达及其负调节亚基CDI的浓度，同时也与检查点及检查机制障碍有关。 （1） 细胞周期蛋白的异常： 肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E )过量表达有关。 原癌基因产物CyclinD 1（Bcl-1）过量表达，是因为：①基因扩增，为其过量表达的主要机制；②染色体倒位；③染色体易位。 过量表达的CyclinD 1需与其他癌基因协同作用，才能使细胞发生转化。 （2）CDK的增多： 主要见于 CDK4和CDK6的过度表达。 高浓度的CDK4可对抗P15的作用，并抑制细胞分化的进行。 （3） CDI表达不足和突变： ①Ink4失活 ②Kip含量减少 （3）CDI: 为CDK的抑制物，主要包括Ink4 (lnhibiter of CDK4) 和 Kip(kinase inhibition protein, Kip)等。 应激/损伤时, Kip 4和/ 或 Ink4发挥作用，使损伤细胞阻滞于G1期。 （4） 泛素依赖的蛋白水解系统： 泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水解途径：CDC34途径和后期促进复合体(APC)途径。 （5） 抑癌基因产物P53和pRb蛋白： 均作用于G1期, 阻止G1-S期过渡。 P53蛋白，可与其专一DNA结合部位结合，通过活化CDK,抑制P21及gadd45基因转录，使