细胞的程序化死亡.ppt

第30章细胞程序化死亡指机体在生长、发育和受到外来刺激时清除多余、衰老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡和维持正常生理活动的一种自我调节机制。 第一节 不同细胞的程序化死亡形式 1、细胞程序化死亡 （1）细胞凋亡：形态上表现为细胞体积减少，染色质固缩，细胞核片段化 生化过程主要表现为caspase活性增加和DNA ladder的出现；不引起体内免疫反应 检测方法：多种形态和生化指标，关键是检测caspase 的激活 （2）自吞噬细胞凋亡：细胞缺乏营养而处于一种应急状态时会激活其自吞噬活性。 吞噬自身非必须细胞器，消化后变成维持细胞生存所需的营养。过程非常复杂，包括吞噬小体膜的形成和延伸，延伸的膜关闭后形成双层膜的自吞噬小体。 2、细胞坏死 定义：主要指细胞由高强度的死亡因子（高浓度的氧化剂、离子通透剂和高强度的病理因子）诱导而导致细胞质膜破裂的一种快速死亡形式。细胞坏死过程中表现为，体积长大，细胞膜失去完整性，易被染料透过。 第二节 细胞凋亡的关键蛋白 一、半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族 1、Caspase在细胞凋亡中起关键作用。此外，caspase还参与细胞分化，细胞增殖和细胞迁移的调控。 2、Caspase主要以酶原形式存在。Caspase酶原包括三部分：原结构域、大亚单位、小亚单位 3、Caspase家族共同的特点： 均属于半胖氨酸蛋白酶；（2）其蛋白序列中有高度保守的QACXG(X为R、Q或G)五肽序列；（3）被翻译合成后，绝大多数以无活性的酶原形式存在于胞浆中；酶原分子的N末端均含有原结构域，它能保持caspase的无活性状态；（4）caspase被激活后可表现出独特的催化活性，可以将蛋白底物在ASP位点切断；（5）对底物上的一些切割序列具有专一的识别作用，因而酶促反应具有高度专一性；（6）在细胞中过量表达caspae,均可诱导细胞凋亡 4、caspase按功能可分为两类：起始酶和执行酶 caspase家族以酶原的形式广泛存在与各种类型的细胞中，各成员的分布和表达呈现一定的组织特异性 caspase家族成员参与多种与凋亡有关的生理和生化过程。在免疫应答方面，caspasede 的作用更为突出——不但参与T细胞介导的细胞毒作用和下调免疫反应，而且也参与自体免疫性胸腺细胞、T细胞核B细胞的阴性选择，促使其成熟。 三、IAP蛋白质家族 IAP是凋亡抑制蛋白。是细胞内源性凋亡途径重要的调控因子IAP家族蛋白是一类既能抑制起始caspase又能抑制执行caspase活性的内源性蛋白（Crma和p35除外），其家族成员均有特征性结构BIR结构，全称为杆状病毒IAP重复序列。IAP蛋白BIR结构域的功能主要是参与和其他蛋白的结合 第三节 细胞凋亡的信号调控 细胞凋亡的信号转导途径：受体介导的细胞凋亡途径；非受体（主要由线粒体）介导的细胞凋亡途径 一、受体介导的细胞凋亡 死亡受体（仅哺乳动物），属TNF受体超家族成员，凋亡因子同时激活与细胞凋亡和细胞生存相关的信号，这两种信号的平衡决定了细胞的命运。 二、内源的细胞凋亡途径 线粒体通过释放一些促凋亡因子来调控细胞凋亡，这些因子中有些可诱导或增强caspase的活性；另一些可诱导caspase非依赖性的细胞凋亡 三、Bcl-2家族蛋白与细胞色素c释放的调控 Bcl-2家族蛋白能调控线粒体膜通透性改变，从而调控细胞凋亡蛋白的释放。 1、转录水平的调节 2、磷酸化的调节 3、蛋白切割的调节 即使在抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL存在的条件下，Bid也可以被切割和并转移到线粒体，此时可能检测不到细胞色素c的释放，但是细胞死亡照样进行，这说明细胞色素c的释放并不是细胞凋亡的必要条件 4、细胞内的转移定位、构想变化和寡聚化的调解 5、Bcl-2家族蛋白分子的泛素化降解 6、Bax或Bak寡聚化形成的通道能引起细胞色素c释放 两种模型：直接作用模型和替换模型 Bcl-2蛋白质家族是在线粒体水平上控制凋亡因子释放的最主要的调节因子 7、线粒体PTP开放诱导的细胞色素c释放 两个关于PTP开放的分子机制的模型：外膜破裂模型和外膜通道模型 p53是细胞中最著名的肿瘤抑制因子，主要功能是参与细胞周期调控、ＤＮＡ修复及细胞凋亡。 四、p53直接参与线粒体介导的细胞凋亡 五、其他细胞器在细胞死亡调控中的作用 内质网参与细胞凋亡的途径主要包括： 1、内质网蛋白质成熟和折叠的一场会引起所谓ＵＰＲ，从而导致内质网损伤，引发细胞凋亡； 2、内质网凋亡蛋白酶ｃａｓｐａｓｅ－１２的激活； 3、内质网钙信号的异常 内质网应激一方面通过直接激活ｃａｓｐａｓｅ－１２来参与细胞凋亡；另一方面，内质网钙的释放，可直接诱导线粒体的膜孔开放，从而导致线粒体凋亡物质的释放 内质网和线粒体在凋