《哺乳动物体细胞重编程机制的研究进展 Progresses on Mechanisms on Reprogramming of Somatic Cells in Mammals》.pdfVIP

练 蘧·馥evle谢擎基爹efs 2缓3年翁49卷篱争鬻 哺乳动物体细胞重编程机制的研究进展 肖 雄，邓玉金，李跃民4 重庆市牧草与草食家畜重点实验室，西南大学动物科技学院，重庆400715 摘 要：体细胞重编程面临的进程缓慢和效率低下等问题，限制了其向临床应用的转化，该过程涉及细胞内基 因表达的变化．认识和调控DNA的表现修饰是成功重编程的关键。本文对体细胞重编程过程中基因表达的表观 影响以及去分化和转分化的表观控制进行了阐述，并综述了通过表观遗传修饰或信号转导途径增强重编程效 率或替代特殊重编程转录因子的物质，不仅有利于阐明体细胞重编程的机制，也为仅采用化学物质即可诱导 出多能干细胞的研究提供参考。 关键词：体细胞；重编程；多能干细胞；表观修饰；信号通路 中图分类号：S814．2 文献标识码：A 文章编号：0258—7033 2013 09一0082—06 诱导已分化体细胞发生去分化成为一种具有 表观标记物。 stem 胚胎干细胞 embryonicceUs，ESCs 特征的多能在生理状态下。两性配子的DNA在受精之前均 状态的过程被称为“体细胞重编程”。通过体细胞核 为高度甲基化。受精时，雄原核的DNA甲基化呈现显 cell 移植 somaticnucleartmnsfer，SCNT 、细胞融合、著的不对称性丢失。精子解聚后开始DNA甲基化的 与多能细胞提取物共孵育或限定性因子介导等途径 全基因组渐进性丢失。直至无法检测到父源DNA甲 能够进行体细胞的重编程。“重编程”所得多能干细 基化[2】。然而，有些序列似乎能够抵抗这种快速的去 胞在特定的培养条件下可被诱导分化成为所需细 甲基化，例如．一些父源甲基化印记基因和脑池内A A 胞，为再生医学提供细胞来源。通过对体细胞重编 颗粒 Intmcistemalpanicle，IAP 逆转录转座子。雌 程的深入研究，有利于探究体细胞重编程的分子机 原核对这种重编程过程也具有显著的抵抗性。通常 制，筛选增强重编程效率的化学物质，实现已知成分 认为是主动去甲基化导致了在未进行DNA复制时父 的体细胞逆转化诱导体系。 源特异性DNA甲基化就已经发生了丢失。在小鼠的 第1个细胞周期中并没有发生转录活性的爆发，由于 1体细胞重编程的机制 甲基化作用通常作为转录抑制的标志，因此，父源特 1．1 基因表达的表观影响 大量研究表明，DNA结 异性甲基化的丢失可能是父源等位基因早期转录去 构的外部表观构型变化 表观机制 能够直接影响体 抑制的需要：另外。父源特异性DNA主动去甲基化作 细胞重编程的速度、效率和质量。 用的出现，调整了父源基因组在后代基因组中的参 1．1．1 DNA甲基化通过不同DNA甲基转移酶 与份额，即在充分利用其等位基因时，停止父源基因 DNAmethvltransferases，Dnmts 将由S一腺苷甲硫氨组的参与，以获取更多的营养资源，保证获得更大的 酸提供的甲基基团添加到CpGs的胞嘧啶残基上，将后代。 CpG岛二核苷酸的胞嘧啶甲基化为5一甲基化胞嘧啶 由于父源特异性DNA甲基化的丢失，第2阶段 的一种化学反应称为DNA甲基化…。启动子部位的 的DNA甲基化主要涉及母源基因组．呈现出被动去 甲基化能够阻断启动子与转录因子的结合，并由此 甲基化的特征．这主要是由于细胞核中排除Dnmtl 阻断基因的表达。因此，DNA的甲基化是一个抑制性 的结果。Dnmtl作为一种DNA甲基的转移酶，它的缺 乏导致了细胞核内DNA甲基化呈现阶梯式下降，当 收稿日期：2013—0l—06；修回日期：2013—02—16 胚胎发育至桑椹胚时达到最低点。虽然Dnmtl的缺 资助项目：重庆市自然科学基金计划项目 CSTC2009BB5301 ；中 乏导致了这个时期的全基因组甲基化的丢失，但是， 央高校基本科研业务费专项资金 xDJK2009C163 ；西南大学博士 印记基因和一些重复序列 如IAP 能够维持它们的 基金 SWUll3002 ：西南大学动物科技学院青年教师科研基金 不同甲基化状态。Dnmtl的排除结合DNA的半保留复 作者简介：肖雄 1979一 ，男，江西省宁都县人，讲师，博士 t通讯作者 制使得在8一细胞阶段附近的胚胎细胞中，相同染色 @审固磊羲东志 万方数据 2013霉篱49卷翁9鞠 麓eviev铲筘鑫pers·臻囊莛 体区域表现出半甲基化和未甲基化的两种状态。在 发挥着重要作用。 性细胞减数分裂期中。染色体的随机分离使得处于 哺乳动物细胞中，lncRNAs包括数以千计、甚至 不同甲基化程度的DNA被分配到不同的卵裂球中， 数以十万计的表达非蛋白编码序列。典型的lncRNAs 从而导致了不同细胞系的特异性甲基化水平的差 是X一失活转录物和HO