《5#39;-单磷酸腺苷激活的蛋白激酶与非酒精性脂肪肝病》.pdfVIP

主堡匡堂盘查垫!Q生!Q旦12旦筮毁鲞箍!§翅塑丝!!鲤』垡丛望璺，堡熊壁12，垫!Q；!亟：塑。盟垒≥§ ·2729· ．综述． 5’．单磷酸腺苷激活的蛋白激酶与非酒精性脂肪肝病 张雷梁华翁建平 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指脂质紊乱引起脂肪在他组织如肝脏¨“。 novo 肝脏蓄积的一种病理状态。在许多国家，NAFLD已成为慢 2．脂质从头合成途径(de 性肝损伤的最常见原因…。NAFLD是一广义术语，它是从从头合成速率主要受脂肪酸合成酶、乙酰基辅酶A羧化酶、 单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪变性性肝炎等一系列肝损 固醇调控元件结合蛋白lc、肝脏x受体q、过氧化物酶体增 害的统称，后者可导致肝硬化和肝功能衰竭，并有导致肝细 殖物激活受体(PPAR)和碳水化合物反应元件结合蛋白等的 胞癌的风险口J。在同样年龄和性别的情况下，即使是单纯性 调控¨…。动物实验表明，高胰岛素血症或者肝脏固醇调控 脂肪变性，死亡风险也比健康人的高口】。胰岛素抵抗是 元件结合蛋白lC过表达时可刺激肝脏脂质生成，并可导致 NAFLD的主要病理生理机制，在糖尿病、肥胖及代谢综合征肝脏脂肪变性¨引。在NAFLD患者的肝脏中，参与脂质从头 等存在胰岛素抵抗的病理情况下，NAFLD的发病率明显增合成途径的基因的表达均有增加【l“。DNL对NAFLD患者 高【引。2007年，周健等”3对住院2型糖尿病患者的调查显肝内甘油三酯的产量影响比较大，占其脂肪酸含量的15％ 示，约有2／5的患者合并有NAFLD，而后者又与代谢综合征～23％并以极低密度脂蛋白．甘油三酯的形式分泌¨5。”J。 密切相关。 5’·单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)是一种it／苏氨率的酶及转录因子也因此成为NAFLD治疗的靶点。 酸蛋白激酶，结构上是由一个催化亚基(Ot亚基)和两个调节 3．脂肪酸氧化：肝脏脂肪酸氧化主要发生在线粒体。 脂肪酸进入线粒体基质受肉毒碱棕榈酰转移酶1，肉毒碱转 亚基(B、^r亚基)组成的异源三聚体。AMPK的活性既受单 磷酸腺苷的变构调节，也可通过Ⅸ亚基第172位苏氨酸的可 位酶和肉毒碱棕榈酰转移酶2的调控。肝内脂肪酸氧化能 逆性磷酸化修饰接受其上游的AMPK激酶(AMPKkinase， 够影响肝内甘油三酯的含量。动物实验中，线粒体氧化酶的 LKB)的调控伶“。任何能抑制三磷酸腺苷合成或者促进其 遗传缺陷或实验诱发缺陷都可以导致肝脏脂肪变性¨驯；而 消耗的细胞应激或代谢应激状态，都可以使AMPK活化，因 参与肝脏脂肪酸氧化的酶和转录因子的活性或表达增加可 此它被形象地称为机体的“能量感受器”。在最常用的抗糖 降低肝内甘油三酯的含量¨蚴】。但是在NAFLD患者，只有 尿病药物中，二甲双胍和罗格列酮已被证明可以激活 肉毒碱棕榈酰转移酶l的表达降低，其他参与肝脏脂肪酸氧 AMPKE8圳。 化的基因表达却比健康人高拉11。这可能与物种不同有关。 AMPK作为机体的“能量感受器”，在糖脂代谢中发挥着 由于目前只能间接通过血浆酮体浓度评估肝脏脂肪酸 重要作用。其作为肥胖、2型糖尿病和代谢综合征等治疗的 氧化情况，并无直接测定肝脏脂肪酸氧化的好方法，在 潜在靶点，已引起世界各国科学家和学者的关注。笔者主要 NAFLD患者中是否有脂肪酸氧化功能的缺陷，仍是个疑问。 侧重于从肝脏脂质代谢通路来探讨AMPK与NAFLD的研究二、AMPK与肝脏脂质代谢 及其进展。 活化的AMPK抑制乙酰辅酶A羧化酶，羟甲基戊二酰 一、肝脏脂质代谢与NAFLD 单酰辅酶A还原酶和脂肪酸合成酶等基因的表达，从基因 1．肝脏对脂肪酸的摄取：肝脏脂肪酸的摄取速率取决于 水平长期调控脂质和胆固醇生成；通过使乙酰辅酶A羧化 运送到肝脏的游离脂肪酸量和肝脏转运游离脂肪酸的能力。 酶和羟甲基戊二酰单酰辅